Брецер инструкция, показания, состав, побочные эффекты, цены в аптеках

Склад:

діюча речовина: bortezomib;

1 флакон містить бортезомібу 3,5 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: маса або порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби.

Код ATХ L01X X32.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Бортезоміб є інгібітором протеасом. Він спеціально розроблений для пригнічення хімотрипсиноподібної дії протеасоми 26S у клітинах ссавців. Протеасома 26S є великим протеїновим комплексом, що розщеплює кон’юговані з убіквітином білки. Убіквітино-протеасомний шлях відіграє основну роль у регуляції обігу специфічних білків, тим самим підтримуючи гомеостаз всередині клітини. Пригнічення протеасоми 26S запобігає цьому цільовому протеолізу і впливає на декілька сигнальних каскадів всередині клітин, що призводить до апоптозу ракової клітини.

Бортезоміб є високоселективним до протеасоми. При концентрації 10 мкМ бортезоміб не пригнічує жодних з великої кількості перевірених рецепторів та протеаз і має селективність до протеасоми, що перевищує більше ніж у 1500 разів селективність до наступного цільового ензиму. Кінетика пригнічення протеасоми оцінювалася in vitro; спостерігалася дисоціація бортезомібу від протеасоми з t½ 20 хвилин, що свідчило про оборотність пригнічення протеасоми бортезомібом.

Бортезоміб, викликаючи пригнічення протеасоми, впливає на ракові клітини багатьма шляхами, включаючи зміну регуляторних білків, що контролюють прогресування клітинного циклу та активацію ядерного фактора каппа В (NF-kB), але не обмежуючись цим. Пригнічення протеасоми призводить до зупинки клітинного циклу та апоптозу. Фактор NF-kB є фактором транскрипції, активація якого необхідна для багатьох аспектів розвитку пухлини, включаючи ріст та виживання клітини, ангіогенез, взаємодію клітина-клітина та метастазування. При мієломі бортезоміб впливає на здатність клітин мієломи взаємодіяти з мікросередовищем кісткового мозку.

Експерименти продемонстрували, що бортезоміб має цитотоксичні властивості щодо багатьох типів ракових клітин і що ракові клітини мають більшу схильність до апоптозу, спричиненого пригніченням протеасоми, ніж нормальні клітини. При проведенні досліджень з використанням багатьох доклінічних моделей пухлин in vivo, включаючи множинну мієлому, бортезоміб викликав уповільнення пухлинного росту.

Дані досліджень впливу бортезомібу з використанням моделей in vitro, ex vivo та на тваринах вказують на те, що він підвищує диференціацію та активність остеобластів і пригнічує функцію остеокластів. Ці ефекти спостерігалися у пацієнтів з множинною мієломою та поширеним остеолізом, які отримували бортезоміб.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після внутрішньовенного болюсного введення у дозах 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою та значенням кліренсу креатиніну понад 50 мл/хв середні максимальні плазматичні концентрації бортезомібу після першої дози становили 57 та 112 нг/мл відповідно. При введенні наступних доз спостерігалися середні максимальні плазматичні концентрації у межах від 67 до 106 нг/мл для дози 1,0 мг/м2 та від 89 до 120 нг/мл для дози 1,3 мг/м2.

Після внутрішньовенної болюсної або підшкірної ін’єкції у дозі 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою загальна системна експозиція після багаторазового введення (AUClast) була еквівалентною для підшкірних та внутрішньовенних введень. Концентрація Cmax після підшкірного введення (20,4 нг/мл) була нижчою, ніж після внутрішньовенного (223 нг/мл). Середнє геометричне співвідношення AUClast дорівнювало 0,99, а 90 % довірчі інтервали дорівнювали 80,18–122,80 %.

Розподіл

Середній об’єм розподілу (Vd) бортезомібу знаходиться у межах від 1659 до 3294 літрів при одно- або багаторазовому введенні у дозах 1,0 мг/м2 або 1,3 мг/м2 пацієнтам з множинною мієломою. Це свідчить про те, що бортезоміб розподіляється значною мірою у периферичних тканинах. При концентраціях бортезомібу 0,01–1,0 мкг/мл зв’язування препарату з білками плазми крові людини in vitro становить в середньому 82,9 %. Фракція бортезомібу, пов’язаного з білками плазми крові, не залежала від концентрації.

Метаболізм

У дослідженнях in vitro з використанням мікросом печінки людини та ізоферментів цитохрому Р450, кодованих кДНК людини, окислювальний метаболізм бортезомібу відбувався в основному ферментами цитохрому Р450, а саме 3A4, 2C19 та 1А2. Головним шляхом метаболізму є деборування до двох деборованих метаболітів, що потім піддаються гідроксилюванню з утворенням декількох інших метаболітів. Метаболіти деборованого бортезомібу не мають властивостей інгібіторів протеасоми 26S.

Виведення

Середній період напіввиведення (t1/2) бортезомібу після багаторазового введення становить від 40 до 193 годин. Бортезоміб виводиться швидше після введення першої дози порівняно з наступними дозами. Середній загальний кліренс становив 102 та 112 л/год після введення першої дози 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно і знаходився у межах від 15 до 32 л/год та від 18 до 32 л/год після введення наступних доз 1,0 мг/м2 та 1,3 мг/м2 відповідно.

Окремі групи пацієнтів

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику бортезомібу оцінювався у пацієнтів переважно з солідними пухлинами та різними ступенями порушення функції печінки, які отримували бортезоміб у дозах від 0,5 до 1,3 мг/м2.

Порівняно з пацієнтами без порушення функції печінки, легкий ступінь порушення функції печінки не змінював стандартизований за дозою показник AUC бортезомібу. Проте середні значення стандартизованого за дозою показника AUC бортезомібу збільшувалися приблизно на 60 % у пацієнтів із середнім або тяжким порушенням функції печінки. Пацієнтам із середнім або тяжким порушенням функції печінки рекомендується застосовувати нижчу стартову дозу, а також такі пацієнти потребують ретельного нагляду (див. таблицю 6).

Порушення функції нирок      

Фармакокінетичні дослідження проводилися за участю пацієнтів з різними ступенями порушень функції нирок, які були класифіковані за значенням кліренсу креатиніну (CrCL) на такі групи: норма (CrCL ≥60 мл/хв/1,73 м2), легке порушення (CrCL = 40–59 мл/хв/1,73 м2), середнє порушення (CrCL = 20–39 мл/хв/1,73 м2) та тяжке порушення  (CrCL <20 мл/хв/1,73 м2). Пацієнти, які перебували на діалізі та отримували дозу після діалізу, також були включені у дослідження. Пацієнтам вводили бортезоміб внутрішньовенно у дозах 0,7–1,3 мг/м2 двічі на тиждень. Експозиція бортезомібу (стандартизовані за дозою показники AUC та Cmax) була порівнянна серед усіх груп.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та яким не можна проводити високодозову хіміотерапію з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (терапія першої лінії).

Лікування прогресуючої множинної мієломи в якості монотерапії або в комбінації з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином або дексаметазоном у пацієнтів, які отримали щонайменше одну лінію терапії та трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин або які не підлягають трансплантації (терапія другої лінії).

Лікування множинної мієломи в складі комбінованої терапії з дексаметазоном або дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Лікування мантійноклітинної лімфоми, у складі комбінованої терапії з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном, у пацієнтів, які раніше не отримували лікування та які не є кандидатами для проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Протипоказання.

·        Підвищена чутливість до бортезомібу, бору або будь-якого з допоміжних компонентів препарату.

·        Гострі дифузні інфільтративні легеневі та перикардіальні захворювання.

Особливі заходи безпеки.

Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб 3,5 мг слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. Не застосовуйте бортезоміб  інтратекально.

Відтворення/приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал. Слід застосовувати відповідну асептичну методику. Відтворення слід проводити з використанням 3,5 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для отримання кінцевої концентрації бортезомібу 1 мг/мл. Відтворений розчин має бути прозорим та безбарвним.

Парентеральні лікарські засоби перед введенням потрібно перевіряти візуально щодо наявності механічних включень та знебарвлення, якщо розчин та контейнер дають змогу це зробити. Якщо спостерігається будь-яка зміна кольору або наявність механічних включень, відтворений розчин не слід використовувати.

Для підшкірного введення перед застосуванням вміст кожного флакона розчинити у 1,4 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій. Розчинення відбувається менш ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 2,5 мг бортезомібу.

Стабільність. Флакони бортезомібу для ін’єкцій, що не відкривалися, є стабільними до дати, вказаної на упаковці, за умови зберігання в оригінальній упаковці в захищеному від світла місці.

Бортезоміб для ін’єкцій не містить антимікробних консервантів. Відтворений розчин бортезомібу для ін’єкцій слід вводити протягом 8 годин з моменту приготування. За умови відтворення відповідно до вказівок, бортезоміб для ін’єкцій може зберігатися при температурі 20–25 °C. Відтворений розчин перед введенням може зберігатися в оригінальному флаконі та/або шприці. Розчин може зберігатися у шприці протягом часового проміжку до 8 годин, проте загальний час зберігання відтвореного розчину не повинен перевищувати 8 годин в умовах звичайного внутрішнього освітлення.

Процедура належної утилізації. Лише для одноразового застосування. Невикористаний препарат або залишок утилізують відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв слабкі властивості інгібітора ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4. Виходячи з незначного внеску CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7 %), впливу фенотипу з низькою активністю CYP2D6  на загальний розподіл препарату не очікується.

Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, продемонструвало середнє збільшення AUC бортезомібу на 35 %. Таким чином, під час лікування бортезомібом у комбінації з потужними інгібіторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавіром) пацієнти потребують ретельного нагляду.

Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу омепразолу, потужного інгібітора CYP2C19, не продемонструвало значного впливу на фармакокінетику бортезомібу (після внутрішньовенного застосування).

Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу рифампіцину, потужного індуктора CYP3А4, за участю 6 пацієнтів, продемонструвало середнє зменшення AUC бортезомібу на 45 %. Таким чином, одночасне застосування бортезомібу з потужними індукторами CYP3А4 (наприклад з рифампіцином, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом та препаратами звіробою) не рекомендується, оскільки ефективність може бути знижена.

У дослідженні лікарських взаємодій з оцінкою впливу дексаметазону, слабшого індуктора CYP3A4, не було продемонстровано суттєвого впливу на фармакокінетику бортезомібу.

Дослідження лікарських взаємодій з оцінкою впливу комбінації мелфалану та преднізону на бортезоміб (після внутрішньовенного застосування) за участю 21 пацієнта продемонструвало середнє збільшення AUC бортезомібу на 17 %. Такі дані не розглядаються як клінічно значущі.

У пацієнтів з цукровим діабетом, які застосовували пероральні гіпоглікемічні препарати, були зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії. Пацієнти, які приймають пероральні антидіабетичні препарати, під час лікування бортезомібом можуть потребувати ретельного контролю рівня глюкози в крові та корекції дози антидіабетичних препаратів.

Особливості застосування.

Якщо Брецер застосовують у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування слід звернутися до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів. Якщо застосовують талідомід, особливу увагу слід звернути на діагностику вагітності та засоби контрацепції.

Інтратекальне введення

Були летальні випадки через ненавмисне інтратекальне введення бортезомібу. Бортезоміб 3,5 мг слід застосовувати внутрішньовенно або підшкірно. Не застосовуйте бортезоміб  інтратекально.

Шлунково-кишкова токсичність

Лікування бортезомібом дуже часто супроводжується  шлунково-кишковою токсичністю, включаючи нудоту, діарею, блювання та запор. Спостерігалися нечасті випадки непрохідності кишечнику (частота визначена як нечасто). Таким чином, пацієнти із запором потребують ретельного нагляду.

Гематологічна токсичність

Лікування бортезомібом дуже часто пов’язане з гематологічною токсичністю (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія). Найчастіша гематологічна токсичність – оборотна тромбоцитопенія. Найменша кількість тромбоцитів спостерігалася на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом. Ознак кумулятивної тромбоцитопенії не спостерігалося. Найнижча середня виміряна кількість тромбоцитів складала приблизно 40 % вихідного рівня. У пацієнтів з поширеною мієломою тяжкість тромбоцитопенії була пов’язана з кількістю тромбоцитів перед лікуванням: при вихідному рівні тромбоцитів <75 000/мкл у 90 % пацієнтів кількість тромбоцитів була ≤25 000/мкл під час досліджень, включаючи 14 % з кількістю тромбоцитів <10 000/мкл; на відміну від цього, при вихідному рівні тромбоцитів >75 000/мкл тільки 14 % пацієнтів мали кількість тромбоцитів ≤25×109/л під час досліджень. Кількість тромбоцитів слід визначати перед кожною дозою бортезомібу. Лікування бортезомібом слід призупинити, якщо кількість тромбоцитів становить <25 000/мкл, а при застосуванні у комбінації з мелфаланом та преднізоном – якщо кількість тромбоцитів становить ≤30 000/мкл; після відновлення показників лікування слід продовжити із застосуванням зменшених доз. Потенційну користь лікування слід ретельно зважити порівняно з ризиками, особливо за наявності помірної або тяжкої тромбоцитопенії та факторів ризику кровотечі.

Таким чином, під час лікування бортезомібом слід часто проводити повний аналіз крові з підрахунком формених елементів, включаючи тромбоцити.

У пацієнтів з мантійноклітинною лімфомою спостерігалися випадки оборотної нейтропенії між циклами лікування, кумулятивної нейтропенії не спостерігалося. Кількість лейкоцитів, як правило, була найменшою на 11-й день кожного циклу лікування бортезомібом та поверталася до вихідного рівня до початку нового циклу. Оскільки у пацієнтів з нейтропенією існує підвищений ризик розвитку інфекцій, слід контролювати їх щодо симптомів інфекції та вживати відповідних лікувальних заходів. Для лікування гематологічної токсичності слід розглянути можливість застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів.

Реактивація вірусу Herpes zoster

Слід розглянути необхідність проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують лікування бортезомібом. У пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу множинної мієломи, загальна частота випадків реактивації вірусу  Herpes zoster була вищою у пацієнтів, які отримували комбінацію бортезоміб + мелфалан + преднізон, порівняно з комбінацією мелфалан + преднізон (14 % у порівнянні з 4 % відповідно).

Реактивація та інфікування вірусом гепатиту В (ВГВ).

Перед початком лікування із застосуванням ритуксимабу в комбінації з Брецером слід провести аналіз на ВГВ у пацієнтів з факторами ризику. Носіїв ВГВ та пацієнтів з гепатитом В в анамнезі слід ретельно обстежувати щодо клінічних ознак та лабораторних показників протягом та після комбінованого лікування ритуксимабом та Брецером. Слід розглянути можливість антивірусної профілактики.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

У пацієнтів, які отримували лікування бортезомібом, були зареєстровані дуже рідкі випадки інфікування вірусом JC (Джона Каннінгема) з невідомої причини, що призводило до розвитку ПМЛ та смерті. Пацієнти з діагнозом ПМЛ одночасно отримували імуносупресивну терапію, або таку терапію проводили раніше. У більшості випадків ПМЛ була діагностована протягом 12 місяців з моменту першого введення бортезомібу. Пацієнти потребують ретельного регулярного нагляду щодо появи будь-яких нових або погіршення існуючих неврологічних симптомів, що можуть свідчити про можливість ПМЛ в рамках диференціальної діагностики патології ЦНС. У разі підозри на діагноз ПМЛ пацієнтів слід направити на консультацію до фахівця з ПМЛ і провести відповідні діагностичні заходи щодо ПМЛ. Припинити застосування бортезомібу при підтвердженні діагнозу ПМЛ.

Периферична нейропатія

Лікування препаратом бортезоміб дуже часто пов’язано з периферичною нейропатією, переважно сенсорною. Проте повідомлялося про випадки гострої рухової нейропатії з сенсорною периферичною нейропатією або без неї. Частота випадків периферичної нейропатії зростає на початку лікування і досягає максимуму на 5-му циклі.

Рекомендується проводити ретельний нагляд за пацієнтами щодо симптомів нейропатії, таких як відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, дискомфорт, невропатичний біль або слабкість.

Пацієнтам з появою або посиленням існуючої периферичної нейропатії необхідно провести неврологічне обстеження і може бути потрібна корекція дози та режиму введення бортезомібу. При застосуванні одного препарату у пацієнтів з множинною мієломою корекція нейропатії досягалася шляхом застосування підтримуючої терапії та інших методів лікування, при цьому покращення спостерігалося у 51 % пацієнтів з периферичною нейропатією 2-го ступеня. Стан відновився у 71 % пацієнтів з периферичною нейропатією 3-го або 4-го ступеня або з периферичною нейропатією, що призвела до припинення лікування.

Окрім периферичної нейропатії, можливий вплив вегетативної нейропатії на деякі побічні реакції, такі як постуральна гіпотензія та гострий запор з кишковою непрохідністю. Інформація щодо вегетативної нейропатії та її впливу на ці небажані ефекти обмежена.

Судоми

У пацієнтів із судомами або епілепсією в анамнезі відзначалися нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні пацієнтів з факторами ризику розвитку судом необхідно додержуватись особливої обережності.

Гіпотензія

Терапія бортезомібом часто супроводжується ортостатичною/постуральною гіпотензією. Більшість небажаних ефектів є легкими або помірними та спостерігаються протягом усього лікування. Пацієнти, у яких розвивається ортостатична гіпотензія при застосуванні бортезомібу, не мали симптомів ортостатичної гіпотензії перед лікуванням бортезомібом. Більшість пацієнтів потребують лікування з приводу ортостатичної гіпотензії. У меншої кількості пацієнтів з ортостатичною гіпотензією спостерігалися епізоди непритомності. Ортостатична/постуральна гіпотензія не була чітко пов’язана з болюсною інфузією бортезомібу. Механізм розвитку такого явища невідомий, хоча є можливим зв’язок з вегетативною нейропатією. Вегетативна нейропатія може бути пов’язана із застосуванням бортезомібу, або бортезоміб може погіршувати фонове захворювання, в т.ч. діабетичну або амілоїдну нейропатію. Лікування пацієнтів, які мають в анамнезі непритомність при застосуванні лікарських засобів, що спричиняють гіпотензію, а також пацієнтів з дегідратацією внаслідок рецидивуючої діареї або блювання необхідно проводити з обережністю. Тактика ведення ортостатичної/постуральної гіпотензії може включати корекцію дозування  гіпотензивних препаратів, регідратацію або введення мінералокортикостероїдів та/або симпатоміметиків. Пацієнтів необхідно проінструктувати про необхідність звернення до лікаря у разі виникнення запаморочення, переднепритомних станів або епізодів непритомності.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Повідомлялось про випадки СОЗЛ у пацієнтів, які отримували бортезоміб. СОЗЛ є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко прогресує, симптомами якого є судоми, артеріальна гіпертензія, головний біль, летаргія, сплутаність свідомості, сліпота та інші порушення з боку органів зору та неврологічні порушення. Для підтвердження діагнозу використовують діагностичні методи візуалізації головного мозку, переважно МРТ (магнітно-резонансну томографію). При появі СОЗЛ необхідно припинити лікування бортезомібом. Безпека повторного застосування бортезомібу у пацієнтів із СОЗЛ в анамнезі невідома.

Серцева недостатність

При лікуванні бортезомібом відмічалися випадки гострого розвитку або посилення існуючої застійної серцевої недостатності та/або появи зменшеної фракції викиду лівого шлуночка. Розвитку симптомів серцевої недостатності може сприяти затримка рідини в організмі. Пацієнти із захворюваннями серця або факторами ризику розвитку таких захворювань потребують ретельного нагляду.

Дослідження ЕКГ

Спостерігались окремі випадки подовження інтервалу QT, причинність встановлена не була.

Порушення з боку легень

У пацієнтів, які приймали бортезоміб, спостерігалися рідкі випадки гострих дифузних інфільтративних легеневих захворювань невідомої етіології, таких як пневмоніт, інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності (СГДН). Деякі з цих випадків були смертельними. Перед початком лікування рекомендується зробити рентгенографію органів грудної клітки для визначення потреби додаткових діагностичних заходів та характеристики вихідного рівня для порівняння з потенційними легеневими змінами після лікування.

У разі виникнення нових або погіршення наявних легеневих симптомів (таких як кашель, задишка) слід провести швидку діагностичну оцінку та призначити відповідне лікування пацієнта. Слід розглянути співвідношення користь/ризик перед продовженням лікування бортезомібом.

Під час клінічного дослідження два пацієнти (з двох), які отримували високу дозу цитарабіну (2 г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин з даунорубіцином та бортезомібом з приводу рецидивуючого гострого мієломного лейкозу, померли від СГДН на початку курсу лікування, після чого дослідження було припинено. Таким чином, цей специфічний режим одночасного застосування з високими дозами цитарабіну (2 г/м2 на добу) шляхом безперервної інфузії протягом 24 годин не рекомендується.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з множинною мієломою часто спостерігаються ускладнення з боку нирок. Пацієнти з порушенням функції нирок потребують ретельного нагляду.

Порушення функції печінки

Бортезоміб метаболізується печінковими ферментами. У пацієнтів з середніми або тяжкими порушеннями функції печінки експозиція бортезомібу збільшується, тому при лікуванні таких пацієнтів дози бортезомібу слід знижувати та проводити ретельне спостереження щодо проявів токсичності.

Реакції з боку печінки

Надходили повідомлення про рідкі випадки печінкової недостатності у пацієнтів з серйозними фоновими захворюваннями, яким одночасно з бортезомібом призначали ще кілька лікарських засобів. Також повідомлялося про інші реакції з боку печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемію та гепатит. Такі зміни могли бути оборотними після відміни бортезомібу.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з тим, що бортезоміб є цитотоксичним препаратом, що може швидко вбивати пухлинні плазматичні клітини, виникає можливість розвитку ускладнень, пов’язаних із синдромом лізису пухлини. До групи ризику розвитку синдрому лізису пухлини входять пацієнти з високим пухлинним навантаженням перед початком лікування. Такі пацієнти потребують ретельного нагляду та вжиття необхідних заходів.

Одночасне застосування лікарських засобів

Пацієнти потребують ретельного нагляду при застосуванні бортезомібу у комбінації із потужними інгібіторами CYP3A4. Слід дотримуватись обережності при комбінації бортезомібу з субстратами CYP3A4 або CYP2С9.

Слід підтвердити нормальну функцію печінки та дотримуватись обережності щодо пацієнтів, які отримують пероральні гіпоглікемічні засоби.

Реакції, потенційно опосередковані імунокомплексом

Реакції, потенційно опосередковані імунокомплексом, такі як реакція по типу сироваткової хвороби, поліартрит з висипанням та проліферативний гломерулонефрит, спостерігалися нечасто. У разі виникнення серйозних реакцій бортезоміб слід відмінити.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає клінічних даних щодо застосування бортезомібу вагітним. Тератогенні властивості бортезомібу не виявлені. У доклінічних дослідженнях бортезоміб не виявляв впливу на ембріональний розвиток щурів та кролів протягом органогенезу.

Дослідження пре- та постнатального розвитку у тварин не проводилось. Бортезоміб не рекомендується застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки передбачає лікування бортезомібом.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Немає клінічних даних щодо впливу бортезомібу під час вагітності. Пацієнтів інформують про необхідність застосування ефективної контрацепції під час лікування і протягом трьох місяців після припинення терапії бортезомібом. Якщо бортезоміб застосовують під час вагітності або при настанні вагітності, пацієнтів слід поінформувати про можливу небезпеку для плода.

Талідомід – лікарський засіб з відомим тератогенним впливом на людину, що спричиняє тяжкі вроджені вади, які загрожують життю. Талідомід протипоказаний для застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку. Пацієнтам, які застосовують Брецер у комбінації з талідомідом, слід дотримуватись вимог щодо запобігання вагітності. За додатковою інформацією див. інструкцію для медичного застосування талідоміду.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає бортезоміб у грудне молоко, але для запобігання розвитку тяжких небажаних ефектів у дитини не рекомендується годувати груддю під час лікування бортезомібом.

Фертильність

Досліджень щодо впливу бортезомібу на фертильність не проводилося.

Діти

Бортезоміб не призначений для застосування дітям через недостатність даних відносно його безпеки та ефективності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Бортезоміб має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Застосування бортезомібу може бути пов’язане із втомою, запамороченням, непритомністю, ортостатичною/постуральною гіпотензією та порушенням зору. Тому пацієнти мають бути уважні при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Лікування слід розпочинати під наглядом кваліфікованого лікаря з досвідом застосування протипухлинних засобів. Приготування розчину має здійснювати лише кваліфікований медичний персонал.

Прогресуюча множинна мієлома (пацієнти, які отримали щонайменше одну лінію терапії).

Монотерапія.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2-х додаткових циклів лікування. Пацієнтам із частковою відповіддю на лікування, але не повною ремісією, рекомендується продовження терапії бортезомібом, але не більше 8 циклів. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Рекомендації щодо корекції дози та відновлення лікування бортезомібом у якості монотерапії.

У разі розвитку будь-якого негематологічного токсичного ефекту III ступеня або гематологічної токсичності ІV ступеня, за винятком нейропатій, лікування бортезомібом необхідно припинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування бортезомібом можна відновити в дозі, зниженій на 25 % (дозу 1,3 мг/м2 знижувати до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 знижувати до 0,7 мг/м2). Якщо симптоми токсичності не зникають або проявляються знову при застосуванні зниженої дози, варто розглянути можливість відміни бортезомібу, якщо тільки переваги від його застосування не перевищують ризик.

Нейропатичний біль та/або периферична нейропатія.

При появі нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії дозу препарату слід змінити відповідно до таблиці 1. Хворим із тяжкою нейропатією в анамнезі бортезоміб варто застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.

Таблиця 1.

Рекомендована* зміна дози при розвитку спричиненої бортезомібом нейропатії.

Тяжкість нейропатії

Зміна дози та частоти введення

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**

Знизити дозу до 1 мг/м2

або

змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***

Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія

Припинити застосування бортезомібу

Тяжкість нейропатії

Зміна дози та частоти введення

І ступінь (асимптоматична; згасання глибоких сухожильних рефлексів або парестезія) без болю або втрати функцій

Доза та режим введення не потребують корекції

І ступінь з болем або ІІ ступінь (симптоми помірної тяжкості; обмеження інструментальної повсякденної активності)**

Знизити дозу до 1 мг/м2

або

змінити режим лікування бортезомібом до 1,3 мг/м2 1 раз на тиждень

ІІ ступінь з болем або ІІІ ступінь (тяжкі симптоми; обмеження повсякденного догляду за собою)***

Призупинити застосування бортезомібу до зникнення симптомів токсичності. Після цього відновити лікування, зменшивши дозу до 0,7 мг/м2 1 раз на тиждень

ІV ступінь (наслідки, що загрожують життю; необхідне негайне втручання) та/або тяжка вегетативна нейропатія

Припинити застосування бортезомібу

* На основі змін дозувань у ІІ та ІІІ фазах досліджень множинної мієломи та у постмаркетинговому періоді.

** Інструментальна повсякденна активність включає приготування їжі, покупки, користування телефоном тощо.

*** Повсякденний догляд за собою включає купання, одягання/роздягання, прийом їжі, користування туалетом, прийом лікарських засобів, не постільний режим.

Комбінована терапія з пегільованим ліпосомальним доксорубіцином.

Рекомендована доза бортезомібу для дорослих становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Пегільований ліпосомальний доксорубіцин застосовується у дозі 30 мг/м2 на 4-й день циклу лікування бортезомібом шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії після ін’єкції бортезомібу.

Слід застосовувати до 8 циклів такої комбінованої терапії у разі, якщо захворювання не прогресує та пацієнти добре переносять лікування. Пацієнти, які досягли повної ремісії, можуть продовжувати лікування впродовж щонайменше 2 циклів після досягнення повної відповіді, навіть якщо це вимагає лікування впродовж більше 8 циклів. Пацієнти, у яких рівні парапротеїну продовжують знижуватися після 8 циклів, також можуть продовжувати лікування до тих пір, поки лікування переноситься і спостерігається відповідь на лікування.

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовується перорально у дозі 20 мг у 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й та 12-й дні циклу лікування бортезомібом.

Пацієнти, у яких спостерігається відповідь на лікування або стабілізація захворювання після чотирьох циклів, можуть продовжувати лікування даною комбінацією впродовж максимум чотирьох додаткових циклів. Для додаткової інформації щодо дексаметазону див. інструкцію для медичного застосування даного лікарського засобу.

Рекомендації щодо корекції доз комбінованої терапії пацієнтам з прогресуючою множинною мієломою.

Див. рекомендації щодо корекції дози бортезомібу при лікуванні в якості монотерапії, наведені вище.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які не підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Комбінована терапія з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб вводити внутрішньовенно або підшкірно у комбінації з пероральним мелфаланом та пероральним преднізоном впродовж дев’яти 6-тижневих циклів лікування (таблиця 2). У циклах 1–4 бортезоміб вводити двічі на тиждень (1-й, 4-й, 8‑й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й та 32-й дні). У циклах 5–9 бортезоміб вводити 1 раз на тиждень (1‑й, 8-й, 22-й та 29-й дні). Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Мелфалан та преднізон застосовується перорально у 1-й, 2-й, 3-й та 4-й день першого тижня кожного циклу.

Таблиця 2.

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з мелфаланом та преднізоном.

Бортезоміб 2 рази на тиждень (цикли 1–4)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб

(1,3 мг/м2)

1 день

--

--

4 день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

--

--

Перерва

--

--

--

--

Перерва

Бортезоміб 1 раз на тиждень (цикли 5–9)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

1 день

--

--

--

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

Бортезоміб 2 рази на тиждень (цикли 1–4)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб

(1,3 мг/м2)

1 день

--

--

4 день

8 день

11 день

Перерва

22 день

25 день

29 день

32 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

--

--

Перерва

--

--

--

--

Перерва

Бортезоміб 1 раз на тиждень (цикли 5–9)

Тиждень

1

2

3

4

5

6

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

1 день

--

--

--

8 день

Перерва

22 день

29 день

Перерва

M (9 мг/м2)

P (60 мг/м2)

1 день

2 день

3 день

4 день

--

Перерва

--

--

Перерва

M = мелфалан, P = преднізон.

Рекомендації щодо корекції дозування та відновлення комбінованої терапії з мелфаланом та преднізоном.

Перед початком нового циклу лікування:

  • кількість тромбоцитів має бути ≥ 70×109/л та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1,0×109/л;
  • негематологічна токсичність повертається до І ступеня або початкового рівня.

Таблиця 3.

Корекція дози під час наступних циклів терапії бортезомібом у комбінації з мелфаланом та преднізоном.

Токсичність

Зміна дози або припинення лікування

Гематологічна токсичність під час циклу:

-       якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

 

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-       якщо кількість тромбоцитів

≤ 30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×109/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)

Дозу бортезомібу слід пропустити

-       якщо кілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

Негематологічні токсичності

≥ ІІІ ступеня

Лікування бортезомібом слід припинити до полегшення симптомів до вихідного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для бортезоміб-залежного нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Токсичність

Зміна дози або припинення лікування

Гематологічна токсичність під час циклу:

-       якщо пролонгована нейтропенія або тромбоцитопенія IV ступеня, або тромбоцитопенія з кровотечею розвинулася у попередньому циклі

 

Розглянути зменшення дози мелфалану на 25 % у наступному циклі

-       якщо кількість тромбоцитів

≤ 30×109/л або абсолютна кількість нейтрофілів ≤ 0,75×109/л у день введення бортезомібу (крім 1-го дня)

Дозу бортезомібу слід пропустити

-       якщо кілька доз бортезомібу у циклі пропущені (≥ 3 доз під час введення два рази на тиждень або ≥ 2 доз під час введення 1 раз на тиждень)

Дозу бортезомібу слід зменшити на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2)

Негематологічні токсичності

≥ ІІІ ступеня

Лікування бортезомібом слід припинити до полегшення симптомів до вихідного рівня або до І ступеня тяжкості. Потім бортезоміб можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для бортезоміб-залежного нейропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу бортезомібу, як зазначено у таблиці 1.

Для додаткової інформації стосовно мелфалану та преднізону див. інструкцію для медичного застосування цих лікарських засобів.

Нелікована множинна мієлома у пацієнтів, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (індукційна терапія).

Комбінована терапія з дексаметазоном.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 10-денною перервою (12–21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовується перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Застосовувати 4 цикли лікування даною комбінацією.

Комбінована терапія з дексаметазоном та талідомідом.

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11‑й дні) з наступною 17-денною перервою (12–28-й дні). Цей 4-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз бортезомібу має проходити не менше 72 годин.

Дексаметазон застосовується перорально у дозі 40 мг у 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й та 11-й дні циклу лікування бортезомібом.

Талідомід застосовується перорально у дозі 50 мг на добу у 1–14-й дні циклу, при переносимості препарату дозу слід збільшити до 100 мг на добу у 15–28-й дні циклу, у подальшому доза може бути збільшена до 200 мг на добу, починаючи з другого циклу (див. таблицю 4).

Застосовувати 4 цикли лікування. Пацієнтам зі щонайменше частковою відповіддю на лікування рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Таблиця 4.

Рекомендований режим дозування бортезомібу при комбінованому застосуванні з дексаметазоном та талідомідом у пацієнтів з нелікованою множинною мієломою, які підлягають трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Бортезоміб+Dx

Цикли 1–4

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезоміб+ Dx+Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2–4b

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Бортезоміб+Dx

Цикли 1–4

Тиждень

1

2

3

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

Бортезоміб+ Dx+Т

Цикл 1

Тиждень

1

2

3

4

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1, 4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (50 мг)

Щоденно

Щоденно

-

-

Т (100 мг)а

-

-

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Цикли 2–4b

Бортезоміб (1,3 мг/м2)

День 1,4

День 8, 11

Перерва

Перерва

Т (200 мг)а

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Щоденно

Dx (40 мг)

День 1, 2, 3, 4

День 8, 9, 10, 11

-

-

Dx = дексаметазон; Т = талідомід

а Дозу талідоміду підвищують до 100 мг з 3-го тижня 1-го циклу, якщо переноситься доза 50 мг, та до 200 мг, якщо переноситься доза 100 мг.

b Пацієнтам, у яких спостерігається часткова відповідь після 4 циклів лікування, можна провести щонайбільше 6 циклів лікування.

Рекомендації щодо корекції дози пацієнтам, які підлягають трансплантації.

Для корекції дози при виникненні нейропатій див. таблицю 1.

Якщо бортезоміб застосовується з іншими хіміотерапевтичними засобами, за інформацією щодо корекції дози цих лікарських засобів при виникненні токсичності див. інструкції для застосування цих лікарських засобів.

Нелікована мантійноклітинна лімфома

Комбінована терапія з ритуксимабом, циклофосфамідом, доксорубіцином та преднізоном (схема лікування VcR-CAP)

Рекомендована доза бортезомібу становить 1,3 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно 2 рази на тиждень впродовж 2 тижнів (1-й, 4-й, 8-й та 11-й дні) з подальшою 10-денною перервою (12-21-й дні). Цей 3-тижневий період вважається циклом лікування. Між введеннями послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72-х годин. Застосовувати 6 циклів лікування. Пацієнтам, у яких відповідь на лікування була вперше продемонстрована протягом 6-го циклу лікування, рекомендовано отримати 2 додаткових цикли терапії.

Лікарські засоби, які застосовують шляхом внутрішньовенних інфузій у 1-ий день кожного 3-тижневого циклу лікування Брецером: ритуксимаб у дозі 375 мг/м2, циклофосфамід – 750 мг/м2, доксорубіцин – 50 мг/м2. 

Преднізон застосовують перорально у дозі 100 мг/м2 у 1, 2, 3, 4 та 5 дні кожного циклу лікування Брецером.

Рекомендації щодо корекції дозування для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Перед початком нового циклу лікування:

  • кількість тромбоцитів має бути ≥ 100000 кл/мкл та абсолютна кількість нейтрофілів має бути ≥ 1500 кл/мкл,
  • кількість тромбоцитів має бути ≥ 75000 кл/мкл у пацієнтів з інфільтрацією кісткового мозку або секвестрацією селезінки,
  • рівень гемоглобіну ≥ 8 г/дл,
  • негематологічна токсичність повернулася до І ступеня або початкового рівня.

Слід призупинити лікування Брецером при появі будь-якої негематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості (за винятком нейропатії), пов’язаної із застосуванням Брецера, або гематологічної токсичності ≥ ІІІ ступеня тяжкості. Рекомендації щодо корекції доз див. у таблиці 5.

Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори гранулоцитів. Якщо початок нового циклу лікування був відкладений декілька разів, слід розглянути можливість профілактичного застосування колонієстимулюючого фактора гранулоцитів. Слід оцінити необхідність переливання тромбоцитарної маси для лікування тромбоцитопенії.

Таблиця 5

Корекція дози під час терапії для пацієнтів з нелікованою мантійноклітинною лімфомою

Токсичність

Зміна дози або призупинення лікування

Гематологічна токсичність

·         Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.

Слід призупинити лікування Брецером на термін до 2-х тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл.

·         Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування Брецера. 

·         Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл), лікування Брецером можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).

·         Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування Брецера (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).

Відкласти введення дози Брецера.

Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням Брецер.

Лікування препаратом Брецер слід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Брецер можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для Брецер-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Брецера, як зазначено у таблиці 1.

Токсичність

Зміна дози або призупинення лікування

Гематологічна токсичність

·         Нейтропенія ≥ ІІІ ступеня, що супроводжується гарячкою, нейтропенія IV ступеня, що триває більше 7 днів, кількість тромбоцитів ˂ 10000 кл/мкл.

Слід призупинити лікування Брецером на термін до 2-х тижнів, доки абсолютна кількість нейтрофілів не відновиться до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл.

·         Якщо після цього токсичність не зменшується (показники крові не відновлюються до вказаних вище значень), слід відмінити застосування Брецера. 

·         Якщо токсичність зменшується (абсолютна кількість нейтрофілів відновлюється до ≥ 750 кл/мкл, а кількість тромбоцитів до ≥ 25000 кл/мкл), лікування Брецером можна відновити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2).

·         Якщо кількість тромбоцитів становить ˂ 25000 кл/мкл або абсолютна кількість нейтрофілів становить ˂ 750 кл/мкл у день застосування Брецера (за винятком 1-го дня кожного циклу лікування).

Відкласти введення дози Брецера.

Негематологічна токсичність ≥ ІІІ ступеня, пов’язана із застосуванням Брецер.

Лікування препаратом Брецер слід призупинити до полегшення симптомів до ІІ ступеня тяжкості або краще. Потім Брецер можна знову вводити зі зменшенням дози на 1 рівень (з 1,3 мг/м2 до 1 мг/м2 або з 1 мг/м2 до 0,7 мг/м2). Для Брецер-залежного невропатичного болю та/або периферичної нейропатії слід утримувати та/або змінювати дозу Брецера, як зазначено у таблиці 1.

Якщо Брецер застосовують з іншими хіміотерапевтичними засобами, див. інструкції для застосування цих лікарських засобів щодо інформації про корекцію дози цих засобів при виникненні токсичності.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку.

На цей час немає даних, що вказують на необхідність корекції дози для пацієнтів віком від 65 років.

Досліджень застосування бортезомібу пацієнтам літнього віку з нелікованою множинною мієломою, які підлягають лікуванню високодозовою хіміотерапією з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин, немає. Тому не можна надати рекомендацій стосовно корекції дози цій групі пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функцій печінки.

Пацієнтам з легкими порушеннями функцій печінки корекція дози не потрібна. Пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функцій печінки слід розпочинати лікування бортезомібом з дози 0,7 мг/м2 впродовж першого циклу лікування з наступним поступовим збільшенням дози до 1,0 мг/м2 або зменшенням дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Таблиця 6.

Рекомендації щодо зміни початкових доз бортезомібу пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Ступінь порушення функцій печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0× ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0×–1,5× ВМН

Будь-які

Не потрібна

Помірний

> 1,5×–3× ВМН

Будь-які

Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Тяжкий

> 3× ВМН

Будь-які

Ступінь порушення функцій печінки*

Рівень білірубіну

Рівні АСТ

Корекція початкової дози

Легкий

≤ 1,0× ВМН

> ВМН

Не потрібна

> 1,0×–1,5× ВМН

Будь-які

Не потрібна

Помірний

> 1,5×–3× ВМН

Будь-які

Зменшення дози бортезомібу до 0,7 мг/м2 у першому циклі лікування. Наступне збільшення дози до 1,0 мг/м2 або зменшення дози до 0,5 мг/м2 залежно від переносимості препарату пацієнтом.

Тяжкий

> 3× ВМН

Будь-які

Абревіатури: АСТ – аспартатамінотрансфераза; ВМН – верхня межа норми.

* На основі класифікації Робочої групи дисфункції органів Національного інституту раку ступенів тяжкості порушення функцій печінки (легкий, помірний та тяжкий).

Пацієнти з порушеннями функцій нирок.

На фармакокінетику бортезомібу не впливає ниркова недостатність від легкого до середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну > 20 мл/хв/1,73 м2), тому корекції доз не потрібні для цієї групи пацієнтів. Невідомо, чи впливає тяжкий ступінь ниркової недостатності на фармакокінетику бортезомібу (кліренс креатиніну < 20 мл/хв/1,73 м2). Оскільки діаліз може зменшити концентрацію бортезомібу, препарат слід вводити після процедури діалізу.

Спосіб застосування.

Брецер застосовують шляхом внутрішньовенного або підшкірного введення. Випадкові інтратекальні введення препарату призводили до летального наслідку.

Внутрішньовенна ін’єкція.

Відтворений розчин вводять шляхом 3–5 секундної внутрішньовенної болюсної ін’єкції через периферичний або центральний венозний катетер, який після ін’єкції промивають 0,9 % (9 мг/мл) розчином натрію хлориду для ін’єкцій. Між введенням послідовних доз Брецеру має проходити не менше 72-х годин.

Підшкірна ін’єкція.

Відтворений розчин бортезомібу 3,5 мг вводять підшкірно в ділянку стегна (лівого або правого) або живота (лівої або правої частини). Розчин слід вводити підшкірно під кутом 45–90°. При проведені наступних ін’єкцій місця ін’єкцій слід змінювати.

У разі виникнення місцевих реакцій в ділянці підшкірної ін’єкції бортезомібу рекомендується вводити підшкірно менш концентрований розчин бортезомібу (бортезоміб 3,5 мг слід відтворювати до концентрації 1 мг/мл замість 2,5 мг/мл) або перейти на внутрішньовенні ін’єкції.

Діти.

Безпека та ефективність застосування бортезомібу дітям дотепер встановлені не були.

Передозування.

У пацієнтів перевищення рекомендованої дози більш ніж удвічі супроводжувалось гострим розвитком симптоматичної артеріальної гіпотензії та тромбоцитопенією з летальним наслідком. Специфічний антидот до передозування бортезомібу невідомий. У разі передозування рекомендується ретельно контролювати основні показники життєдіяльності пацієнта та вжити відповідних симптоматичних заходів для підтримки артеріального тиску (таких як інфузійна терапія для підтримки водного балансу, вазопресорні препарати та/або інотропні препарати) та температури тіла.

Побічні реакції.

Найбільш частими побічними реакціями під час лікування бортезомібом є нудота, діарея, запор, блювання, слабкість, пірексія, тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, периферична нейропатія (включаючи сенсорну), головний біль, парестезія, зниження апетиту, задишка, висип, інфекція Herpes zoster та міалгія. Серед нечастих тяжких побічних реакцій впродовж лікування бортезомібом повідомлялося про серцеву недостатність, синдром лізису пухлини, легеневу гіпертензію, синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ), гострі дифузні інфільтративні легеневі порушення та рідкі випадки вегетативної нейропатії.

Побічні реакції згруповані за системно-органними класами та частотою виникнення. Частоту визначали таким чином: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000); невідомо (не можна оцінити на основі доступних даних). У межах кожної частотної групи небажані ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії   

Часто – інфекція Herpes zoster (включаючи дисеміновану та офтальмологічну), пневмонія*, інфекція*, інфекція Herpes simplex*; грибкова інфекція*;

нечасто – сепсис*, бронхопневмонія, герпетична вірусна інфекція*, бактеріємія (включаючи стафілококову), ячмінь, грип, флегмона, катетерасоційована інфекція, інфекція шкіри*, інфекція вух*, інфекція зубів*;

рідко – менінгіт (включаючи бактеріальній), інфекційне ураження вірусом Епштейна-Барра, бешиха, генітальний герпес, стафілококова інфекція, тонзиліт, вітряна віспа, мастоїдит, синдром слабкості після перенесеної вірусної інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (в тому числі кісти та поліпи)

Нечасто – новоутворення злоякісне;

рідко – плазмоклітинний лейкоз, нирковоклітинна карцинома, пухлина, фунгоїдний мікоз, новоутворення доброякісне.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто – тромбоцитопенія*, нейтропенія*, анемія*, лейкопенія*;

часто – лімфопенія*;

нечасто – панцитопенія*, фебрильна нейтропенія, коагулопатія*, лейкоцитоз*, лімфаденопатія;

рідко – синдром підвищеної в’язкості, тромбоцитопенічна пурпура*, порушення з боку крові неуточнені, геморагічний діатез, лімфоцитарна інфільтрація.

Порушення з боку імунної системи

Нечасто –  ангіоневротичний набряк#, гіперчутливість*;

рідко – анафілактичний шок, опосередковані імунокомплексом реакції 3-го типу.

Порушення з боку ендокринної системи

Нечасто – гіпертиреоз*, неадекватна секреція антидіуретичного гормону;

рідко – синдром Кушинга*, гіпотиреоз.

Порушення обміну речовин і харчування  

Дуже часто – зниження апетиту;

часто – електролітний дисбаланс*, дегідратація, ферментні аномалії*, гіперурикемія*;

нечасто – синдром лізису пухлини, затримка фізичного розвитку*, гіпоглікемія*, гіперглікемія, гіпопротеїнемія*, затримка рідини, гіповолемія;

рідко – ацидоз, гіперволемія, гіпохлоремія*, цукровий діабет*, гіперпротеїнемія*, гіпоурикемія*, порушення обміну речовин, дефіцит вітамінів групи В, дефіцит вітаміну B12, подагра, гіперамоніємія*, підвищення апетиту, непереносимість алкоголю.

Психічні порушення 

Часто – зміни настрою*, тривожний розлад*, порушення сну*;

нечасто – розумові порушення*, галюцинації*, сплутаність свідомості*, занепокоєння;

рідко – суїцидальні думки*, психотичне порушення*, незвичайні сновидіння, порушення адаптації, делірій, зниження лібідо.

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто – периферична нейропатія*, периферична сенсорна нейропатія, дизестезія*, невралгія*, головний біль*;

часто – периферична моторна нейропатія, втрата свідомості (включаючи непритомність), запаморочення*, дисгевзія*, летаргія;

нечасто – внутрішньочерепний крововилив*, тремор, периферична сенсомоторна нейропатія, атаксія*, дискінезія*, погіршення пам’яті*, енцефалопатія*, порушення рівноваги, нейротоксичність, переднепритомний стан, постгерпетична невралгія, порушення мовлення*, синдром неспокійних ніг, мігрень, ішіас, порушення уваги, аномальні рефлекси*, паросмія;

рідко – набряк головного мозку, крововилив у мозок, минуще порушення мозкового кровообігу, дисбаланс вегетативної нервової системи, вегетативна нейропатія, судоми, параліч черепно-мозкового нерва*, параліч*, парез*, синдром ураження стовбура мозку, порушення мозкового кровообігу, патологічні зміни нервових корінців, психомоторна гіперактивність, компресія спинного мозку, когнітивні порушення незазначені, рухова дисфункція, порушення нервової системи незазначені, радикуліт, слинотеча, гіпотонія.

Порушення з боку органів зору

Часто – набряк ока*, порушення зорового сприйняття*, кон’юнктивіт*, сухість ока*;

нечасто – кровотеча в ділянці ока*, інфекція повік*, запалення ока*, гіперемія ока, диплопія, подразнення ока*, біль ока, збільшена сльозотеча, виділення з ока;

рідко – патологічні зміни рогівки*, екзофтальм, ретиніт, скотома, порушення з боку органів зору (включаючи повіки) неуточнені, набутий дакріоденіт, світлобоязнь, фотопсія, невропатія зорового нерва#, різні ступені порушення зору (до сліпоти)*.

Порушення з боку органів слуху та рівноваги

Часто – вертиго*;    

нечасто – порушення слуху (до глухоти включно), дизакузія*, дзвін у вухах*, дискомфорт в ділянці вуха*;

рідко – крововилив  в ділянці вуха, порушення з боку органів слуху неуточнені.

Кардіологічні порушення

Часто – серцева недостатність*, тахікардія*;

нечасто – зупинка серцево-легеневої діяльності*, фібриляція серця (включаючи передсердну), аритмія*, серцебиття, стенокардія, перикардит*, кардіоміопатія*, шлуночкова дисфункція*, брадикардія;

рідко – тріпотіння передсердь, інфаркт міокарда*, атріовентрикулярна блокада*, серцево-судинні порушення (включаючи кардіогенний шок), шлуночкова тахікардія типу «пірует», нестабільна стенокардія, недостатність коронарних артерій, лівошлуночкова недостатність, недостатність мітрального клапана, зупинка синусового вузла.

Порушення з боку судинної системи

Часто – гіпотензія*, ортостатична гіпотензія, гіпертензія*;

нечасто – тромбоз глибоких вен*, кровотеча*, тромбофлебіт (включаючи поверхневий), судинний колапс (включаючи гіповолемічний шок), флебіт, гіперемія, гематома*, недостатній периферичний кровообіг*, припливи крові, васкуліт, блідість;

рідко – периферична емболія, лімфатичний набряк, еритромелалгія, вазодилатація, венозна дисколорація, венозна недостатність.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення

Часто – задишка*, носова кровотеча, інфекції верхніх/нижніх дихальних шляхів*, кашель*;

нечасто – легенева емболія, плевральний випіт, набряк легень (включаючи гострий), бронхоспазм, хронічне обструктивне захворювання легень*, гіпоксемія*, легенева гіпертензія, конгестія респіраторного тракту*, гіпоксія, плеврит*, фіброз легень, гикавка, ринорея, дисфонія, дихання зі свистом;

рідко – дихальна недостатність, синдром гострої дихальної недостатності, апное, пневмоторакс, ателектаз, кровохаркання, гіпервентиляція, ортопное, пневмоніт, респіраторний алкалоз, тахіпное, гіпокапнія*, інтерстиціальне захворювання легень, легеневий інфільтрат, відчуття стиснення в горлі, сухість горла, бронхіальна гіперреактивність, збільшення секреції у верхніх дихальних шляхах, подразнення горла.

Порушення з боку травної системи

Дуже часто – блювання, діарея*, нудота, запор, біль у животі (включаючи шлунково-кишковий біль)*;

часто – шлунково-кишкова кровотеча (включаючи слизову оболонку)*, диспепсія, стоматит*, здуття живота, біль у ділянці ротоглотки*, дискомфорт у животі, порушення в ділянці рота*, метеоризм;

нечасто – панкреатит (включаючи хронічний), блювання кров’ю, набряк губ*, виразка в ділянці рота*, кишкова непрохідність*, ентерит*, гастрит*, кровотеча в ділянці ясен, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба*, запалення шлунково-кишкового тракту*, дисфагія, синдром подразненого кишечнику, езофагіт, шлунково-кишкові порушення неуточнені, позив до блювання, порушення моторики шлунково-кишкового тракту*, порушення слинних залоз*, утворення пухирів у ділянці ротоглотки*;

рідко – гострий панкреатит, перитоніт*, набряк язика*, асцит, хейліт, нетримання калу, атонія анального сфінктера, каловий конкремент, виділення з прямої кишки, біль у ділянці губ, пародонтит, анальна тріщина, зміна ритму дефекації, прокталгія, змінений кал.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Часто – аномалії печінкових ферментів*;

нечасто – гепатотоксичність (включаючи печінкові порушення), гепатит*, холестаз;

рідко – печінкова недостатність, гепатомегалія, синдром Бадда-Кіарі, печінкова кровотеча, жовчнокам’яна хвороба.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто – висип*;

часто – кропив’янка, свербіж*, еритема, дерматит*, сухість шкіри;

нечасто – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз, токсичний шкірний висип, порушення з боку волосся*, петехії, синці, патологічні зміни шкіри, пурпура, вузлики шкіри*, псоріаз, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, гіпергідроз, нічне потіння, акне*, кроваві пухирі, порушення пігментації*, порушення з боку нігтів, синдром Стівенса-Джонсона#;

рідко – еритема поліморфна, реакція шкіри, лімфоцитарна інфільтрація Джесснера, підшкірні кровотечі, сітчасте ліведо, ущільнення шкіри, пухирі, холодний піт, папули, реакції світлочутливості, себорея, порушення з боку шкіри неуточнені.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини

Дуже часто – скелетно-м’язовий біль*;

часто – м’язові спазми*, біль у кінцівках, м’язова слабкість;

нечасто – посмикування м’язів, припухлість суглобів, артрит*, зниження рухливості суглобів, міопатія*, відчуття тяжкості;

рідко – рабдоміоліз, синдром скронево-нижньощелепного суглоба, свищ, випіт у суглоб, біль у щелепі, порушення з боку кісток, дактиліт, синовіальна кіста.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи

Часто – порушення функції нирок*, хронічна ниркова недостатність*;

нечасто – гостра ниркова недостатність, інфекція сечовидільних шляхів*, гематурія*, затримка сечі, дизурія*, порушення сечовипускання*, протеїнурія, азотемія, олігурія*, поллакіурія;

рідко – ниркова колька, подразнення сечового міхура, зміна запаху сечі.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози

Нечасто – вагінальна кровотеча, біль у ділянці геніталій*, еректильна дисфункція, порушення з боку яєчок*;

рідко – простатит, порушення з боку молочної залози у жінок, чутливість придатка яєчка до болю, епідидиміт, біль у ділянці таза, виразки вульви.

Вроджені, спадкові та генетичні порушення

Рідко – аплазія, порок розвитку шлунково-кишкового тракту, іхтіоз.

Системні порушення та ускладнення у місці введення

Дуже часто – пірексія*, втома, астенія;

часто – набряк (включаючи периферичний), озноб, біль*, реакція в місці ін’єкції*, нездужання*;

нечасто – смерть (включаючи раптову), погіршення загального фізичного стану*, набряк обличчя*, біль у ділянці грудної клітки, порушення з боку слизової оболонки*, порушення ходи, відчуття холоду, екстравазація*, катетерасоційовані ускладнення*, спрага, дискомфорт у ділянці грудної клітки, відчуття зміни температури тіла*, біль у місці ін’єкції*;

рідко – крововилив у місці ін’єкції*, грижа*, флебіт у місці ін’єкції*, погіршення загоєння, запалення, чутливість до болю, виразка, подразнення, не пов’язаний із серцем біль у грудній клітці, біль у ділянці введення катетера, відчуття стороннього тіла.

Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень

Часто – зменшення маси тіла;

нечасто – гіпербілірубінемія*, збільшення маси тіла, підвищення рівня С-реактивного білка;

рідко – зниження рівня мегакаріоцитів, підвищення рівня РО2, зниження рівня бікарбонату в крові, підвищення рівня креатиніну в крові*, відхилення ЕКГ від норми*, відхилення міжнародного нормалізованого відношення від норми*, підвищення рівня бета-2-мікроглобуліну, зниження рівня креатиніну в крові, тест на цитомегаловірус, зниження рН вмісту шлунка, підвищення показників агрегації тромбоцитів, підвищення рівня тропоніну І, зниження рівня тестостерону в крові, присутність білка у сечі, підвищення рівня феритину в сироватці крові, підвищення рН сечі.

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Нечасто – падіння, контузія;

рідко – перелом черепа, реакція на переливання, ригідність*, травма обличчя, травма суглоба, розрив, пов’язаний з процедурою біль, променеве ураження*.

Хірургічні операції та медичні процедури

Рідко – активація макрофагів.

* Угрупування декількох термінів переважного використання словника MedDRA

# Післяреєстраційна побічна реакція

Окремі побічні реакції

Реактивація вірусу Herpes zoster

Противірусну профілактику отримували 26 % пацієнтів групи Vc + М + P. Частота випадків інфекції Herpes zoster у групі Vc + М + P дорівнювала 17 % у пацієнтів, які не отримували антивірусну профілактику, порівняно з 3 % пацієнтів, які отримували антивірусну профілактику.

Основні відмінності профілю безпеки бортезомібу, що вводиться підшкірно, порівняно з внутрішньовенним введенням як монотерапії

У пацієнтів, які отримували бортезоміб підшкірно, загальна частота випадків побічних реакцій під час лікування у вигляді проявів токсичності 3-го ступеня або більше була на 13 % нижчою, а загальна частота випадків припинення лікування бортезомібом була на 5 % нижчою порівняно з тими, хто отримував внутрішньовенне введення. Загальна частота випадків діареї, шлунково-кишкового болю, болю в животі, астенічних станів, інфекцій верхніх дихальних шляхів та периферичних нейропатій була на 12–15 % нижчою в групі з підшкірним введенням, ніж у групі з внутрішньовенним введенням. Крім того, кількість випадків периферичних нейропатій 3-го ступеня або більше була на 10 % нижчою, а показники припинення лікування через периферичні нейропатії були на 8 % нижчими в групі з підшкірним введенням порівняно з групою з внутрішньовенним введенням.

Шість відсотків пацієнтів мали місцеві побічні реакції на підшкірне введення, головним чином у вигляді почервоніння. Медіана часу відновлення стану пацієнтів складала 6 днів, корекція дози була потрібна для двох пацієнтів. Два пацієнти (1 %) мали серйозні реакції; 1 випадок свербежу та 1 випадок почервоніння.

Частота випадків смерті протягом лікування складала 5 % у пацієнтів з підшкірним введенням і 7 % у пацієнтів з внутрішньовенним введенням. Частота випадків смерті від прогресуючого захворювання складала 18 % у пацієнтів з підшкірним введенням і 9 % у пацієнтів з внутрішньовенним введенням.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці з метою захисту від світла, в недоступному для дітей місці.

Несумісність

Дані відсутні.

Упаковка.

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Д-р Редді’с Лабораторіс Лтд (Виробничий відділ - 7).

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Дільниця № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕ3, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Індія.

Повідомити про побічну реакцію або відсутність ефективності при застосуванні лікарського засобу Ви можете за телефонами (цілодобово):

+380 44 207 51 97 або +380 50 414 39 39; а також за електронною адресою: DrugSafetyUa@drreddys.com

Характеристики:

Количество в упаковке
1
Рецептурный отпуск
Без рецепта
Международное название
Bortezomib
Форма выпуска
Суспензия для инъекций
Упаковка
Флакон
Код АТХ
L01XX32
Самолечение может быть опасным для вашого здоровья!
Доставка и оплата

Мы заботимся о своих пользователях, поэтому предоставляем только достоверную информацию от проверенных партнеров. На сайте представлена актуальна информация о ценах на лекарства и препараты, которые есть в наличии или могут быть доставлены в Ваш город.

Мы сотрудничаем только с аптеками, которые отвечают всем нормам украинского законодательства и имеют квалифицированный персонал с фармацевтическим образованием.

© 2024 Aptekin.com
Поделиться: