Воканамет инструкция, показания, состав, побочные эффекты, цены в аптеках

Склад:

діючі речовини: canagliflozin, metformin hydrochloride;

1 таблетка містить канагліфлозину гемігідрату в кількості, еквівалентній 150 мг канагліфлозину, та 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна низької об’ємної щільності, частково гідролізований спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 3350, тальк, заліза оксид чорний (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: фіолетові двоопуклі капсулоподібні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «СМ» з одного боку і «611» з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Протидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемічних препаратів. Код АТХ A10B D16.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Воканамет є комбінацією двох пероральних гіпоглікемічних препаратів із різними взаємодоповнюючими механізмами дії: канагліфлозину, інгібітора натрійзалежного транспортера глюкози 2 (НЗТГ2), та метформіну гідрохлориду, що належить до класу бігуанідів, що покращує контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу.

Канагліфлозин. Натрійзалежний транспортер глюкози 2 (НЗТГ2) у проксимальних ниркових канальцях відповідає за більшу частину реабсорбції фільтрованої глюкози з просвіту канальців. Доведено, що пацієнти з діабетом мають підвищену ниркову реабсорбцію глюкози, що може бути однією з причин постійно підвищеної концентрації глюкози в крові. Канагліфлозин – активний інгібітор НЗТГ2 для перорального застосування. Шляхом пригнічення НЗТГ2 канагліфлозин зменшує реабсорбцію фільтрованої глюкози та знижує нирковий поріг для глюкози (НПг), підвищуючи екскрецію глюкози (ЕГ) з сечею та знижуючи концентрацію глюкози в плазмі за допомогою цього інсулінонезалежного механізму у пацієнтів із діабетом ІІ типу. Підвищена екскреція глюкози з сечею при пригніченні НЗТГ2 також призводить до осмотичного діурезу, при цьому діуретичний ефект спричинює зниження систолічного кров’яного тиску. Підвищення рівня ЕГ призводить до втрати калорій та, таким чином, до зниження маси тіла, що було продемонстровано під час клінічних досліджень у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу.

Здатність канагліфлозину підвищувати ЕГ з сечею, безпосередньо знижуючи рівень глюкози в плазмі крові, не залежить від інсуліну. У клінічних дослідженнях канагліфлозину спостерігалось покращення гомеостатичної моделі оцінки функції бета-клітин (НОМА β-клітин) та покращення секреції інсуліну бета-клітинами у відповідь на пробу зі змішаною їжею.

У дослідженнях 3 фази застосування канагліфлозину у дозі 300 мг один раз на добу перед їдою давало більше зниження рівня постпрандіальної глікемії, ніж застосування дози 100 мг. Цей ефект може частково пояснюватися локальним пригніченням кишкового НЗТГ1 (важливого транспортера глюкози у кишечнику) внаслідок тимчасових високих концентрацій канагліфлозину у просвіті кишечнику перед абсорбцією препарату (канагліфлозин є слабким інгібітором НЗТГ1). Дослідження виявили відсутність мальабсорбції глюкози в разі прийому канагліфлозину.

Метформін. Метформін є бігуанідом з антигіперглікемічним ефектом, який знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в крові. Він не стимулює секрецію інсуліну та, таким чином, не провокує гіпоглікемію.

Метформін діє за допомогою трьох механізмів:

-         зниження вироблення глюкози в печінці через пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;

-         у м’язах – шляхом збільшення чутливості до інсуліну, що покращує периферичне захоплення та утилізацію глюкози;

-         затримка всмоктування глюкози у кишечнику.

Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, діючи на глікогенсинтетазу. Метформін збільшує транспортну здатність мембранних транспортерів глюкози GLUT-1 та GLUT-4.

У людини, незалежно від впливу на глікемію, метформін має сприятливий вплив на метаболізм жирів. Це було виявлено при застосуванні терапевтичних доз у контрольованих клінічних дослідженнях: метформін знижує рівень загального холестерину, ЛПНЩ та тригліцеридів.

Фармакодинамічні ефекти канагліфлозину

Після одноразового та багаторазового прийому канагліфлозину у пацієнтів з діабетом ІІ типу спостерігались дозозалежні зниження НПг та підвищення ЕГ з сечею. У пацієнтів із діабетом ІІ типу у дослідженнях 1 фази при початковому значенні НПг приблизно 13 ммоль/л максимальне пригнічення 24-годинного середнього НПг до рівня 4-5 ммоль/л  спостерігалось при добовій дозі 300 мг, що дає змогу припустити низький ризик гіпоглікемії, спричиненої лікуванням. У дослідженнях 1 фази зниження НПг призводило до підвищення ЕГ з сечею в межах від 77 до 119 г/добу у пацієнтів із діабетом ІІ типу, що отримували 100 мг або 300 мг канагліфлозину; рівень ЕГ з сечею призводив до втрати 308-476 ккал/добу. У пацієнтів із діабетом ІІ типу зниження НПг та підвищення ЕГ з сечею утримувались упродовж 26 тижнів лікування. Спостерігались помірні підвищення (загалом < 400-500 мл) добового об’єму сечі, що нормалізувалися упродовж декількох днів. Канагліфлозин призводив до тимчасового підвищення виділення сечової кислоти з сечею (на 19 % порівняно з вихідним рівнем у перший день з поступовим зниженням до 6 % на 2 день та 1 % на 13 день). Це супроводжувалось стійким зниженням концентрації сечової кислоти в сироватці приблизно на 20 %.

Фармакокінетика.

Воканамет

Дослідження біоеквівалентності за участю здорових добровольців довели, що Воканамет

50 мг/1000 мг та 150 мг/1000 мг в таблетках є біоеквівалентним одночасному прийому відповідних доз окремих препаратів канагліфлозину та метформіну.

Прийом Воканамету 150 мг/1000 мг з їжею не призводив до змін загальної концентрації  канагліфлозину в плазмі. Не спостерігалось змін AUC метформіну, однак середня максимальна концентрація метформіну в плазмі знижувалась на 16 % в разі застосування під час їди. Спостерігалося подовження часу досягнення максимальних концентрацій в плазмі для обох компонентів (на 2 години для канагліфлозину та 1 годину для метформіну) в умовах прийому з їжею. Ці зміни не є клінічно важливими. Оскільки метформін рекомендований для прийому під час їди з метою зниження частоти випадків небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, рекомендовано приймати Воканамет з їжею.

Канагліфлозин

Фармакокінетика канагліфлозину у здорових добровольців та пацієнтів із діабетом ІІ типу схожа. Після одноразового застосування 100 та 300 мг здоровим добровольцям канагліфлозин швидко всмоктувався з максимальною концентрацією в плазмі крові через 1-2 години (середнє значення Т_max) після перорального прийому. С_max в плазмі крові та AUC канагліфлозину дозопропорційно підвищувались зі збільшенням дози канагліфлозину з 50 мг до 300 мг. Уявний кінцевий період напіввиведення (t_½) (виражений як середнє значення ± стандартне відхилення) складав 10,6 ± 2,13 години та 13,1 ± 3,28 години для доз 100 мг і 300 мг відповідно. Стан рівноважних концентрацій досягався через 4-5 днів лікування із застосуванням 100 мг або 300 мг канагліфлозину один раз на добу. Фармакокінетика канагліфлозину не залежить від часу, до 36 % канагліфлозину акумулюється в плазмі після багаторазового застосування у дозах 100 мг і 300 мг.

Всмоктування. Середня абсолютна біодоступність канагліфлозину після перорального застосування складає приблизно 65 %. Одночасний прийом їжі з високим вмістом жирів разом із канагліфлозином не впливав на його фармакокінетику, отже, канагліфлозин можна приймати з їжею або без (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл. Середній об’єм розподілу канагліфлозину в рівноважному стані після одноразової внутрішньовенної інфузії у здорових добровольців дорівнював 119 літрів, що дає змогу припустити значний рівень розподілу в тканинах. Канагліфлозин активно зв’язується з протеїнами плазми крові (99 %), переважно з альбуміном. Зв’язування з протеїнами не залежить від концентрації канагліфлозину в плазмі та незначно змінюється у пацієнтів із нирковою або печінковою недостатністю.

Біотрансформація. О-глюкуронізація – основний метаболічний шлях виведення канагліфлозину, що відбувається переважно за допомогою глюкуронілтрансфераз UGT1A9 та UGT2B4 з утворенням двох неактивних метаболітів О-глюкуроніду. CYP3A4-опосередкований (окислювальний) метаболізм канагліфлозину у людини є мінімальним (приблизно 7 %).

У дослідженнях in vitro канагліфлозин у надтерапевтичних концентраціях не демонстрував здатності пригнічувати ферменти системи цитохрому Р450 CYP1А2, CYP2А6, CYP2А19, CYP2D6 або CYP2Е1, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9 та індукувати CYP1А2, CYP2С19, CYP2В6, CYP3А4. У дослідженнях in vivo було продемонстровано, що канагліфлозин не має клінічно значущого впливу на CYP3А4.

Виведення. Після перорального прийому одноразової дози ¹⁴С-канагліфлозину здоровими добровольцями, 41,5 %, 7,0 % та 3,2 % дози препарату, що містить радіоактивну мітку, було виявлено в калі у вигляді канагліфлозину, гідроксильованого метаболіту та метаболіту О-глюкуроніду відповідно. Печінково-кишкова рециркуляція канагліфлозину була незначною.

Приблизно 33 % прийнятої радіоактивної дози виводилось із сечею, переважно у вигляді метаболітів О-глюкуроніду (30,5 %). Менше 1 % дози виділялось з сечею у вигляді незміненого канагліфлозину. Нирковий кліренс для доз 100 мг і 300 мг варіював від 1,30 до 1,55 мл/хв.

Канагліфлозин є діючою речовиною із низьким рівнем кліренсу, який в середньому складає приблизно 192 мл/хв у здорових добровольців після внутрішньовенного застосування.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок. У відкритому дослідженні застосування одноразової дози оцінювали фармакокінетику 200 мг канагліфлозину у пацієнтів із різними ступенями ниркової недостатності (класифікованими за показником кліренсу креатиніну (КК) на основі рівняння Кокрофта–Голта) у порівнянні зі здоровими добровольцями. Дослідження включало 8 пацієнтів із нормальною функцією нирок (КК ≥ 80 мл/хв), 8 пацієнтів із легкою нирковою недостатністю (КК від 50 до < 80 мл/хв), 8 пацієнтів із помірною нирковою недостатністю (КК від 30 до < 50 мл/хв) та 8 пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (КК < 30 мл/хв), а також  8 пацієнтів із термінальною стадією захворювання нирок (ТСЗН) на гемодіалізі.

С_max канагліфлозину помірно підвищувалась на 13 %, 29 % і 29 % у пацієнтів із легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно, на відміну від пацієнтів на гемодіалізі. Порівняно зі здоровими добровольцями, плазмова AUC канагліфлозину підвищувалась приблизно на 17 %, 63 % і 50 % у пацієнтів із легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно, але була однаковою у пацієнтів із ТСЗН та здорових добровольців.

Канагліфлозин майже не видаляється при гемодіалізі.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У порівнянні з пацієнтами із нормальною функцією печінки геометричні середні значення С_max та AUC_∞ канагліфлозину у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас A за Чайлдом–П’ю) становили 107 % і 110 % відповідно та     96 % і 111 % відповідно у суб’єктів із помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом–П’ю) після застосування одноразової дози 300 мг.

Ці відмінності не вважаються клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку. Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику канагліфлозину.

Діти. Дослідження фармакокінетики канагліфлозину у дітей не проводилися.

Інші особливі групи пацієнтів.

Фармакогенетика. Глюкуронілтрансферази UGT1A9 та UGT2B4 піддаються генетичному поліморфізму. За результатами аналізу даних клінічних досліджень, підвищення AUC канагліфлозину на 26 % спостерігалося при поліморфізмі UGT1A9*1/*3 транспортера та на 18 % при UGT2B4*2/*2. Не очікується, що ці підвищення експозиції канагліфлозину можуть бути клінічно значущими. Ефект гомозиготності (UGT1A9*3/*3, частота ˂ 0,1 %), можливо, є більш значущим, проте не досліджувався.

Популяційний аналіз фармакокінетики  показав, що стать, раса/етнічне походження або індекс маси тіла не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику канагліфлозину.

Метформін

Всмоктування. Після перорального застосування метформіну гідрохлориду в таблетках максимальна концентрація в плазмі (С_max) досягається приблизно через 2,5 години (Т_max). Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду, таблеток по 500 мг або 850 мг, становить близько 50-60 % у здорових добровольців. Після перорального прийому 20-30 % неабсорбованої фракції виводиться з калом.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною та неповною. Вважають, що фармакокінетика абсорбції метформіну є нелінійною.

При рекомендованому дозуванні та режимі прийому метформіну рівноважна концентрація в плазмі крові, яка зазвичай становить менше 1 мкг/мл, досягається протягом 24-48 годин. Під час клінічних досліджень С_max не перевищувала 5 мкг/мл навіть при максимальних дозах.

Прийом їжі знижує об’єм та незначно уповільнює абсорбцію метформіну. Після перорального застосування таблетки 850 мг спостерігалась на 40 % нижча максимальна концентрація в плазмі, 25 % зниження AUC та 35 хвилинна пролонгація часу досягнення максимальної концентрації. Клінічне значення цього явища невідоме.

Розподіл. Зв’язування з білками плазми є незначним. Метформін розподіляється в еритроцитах. Максимальна концентрація в крові є нижчою, ніж у плазмі, та досягається майже одночасно. Еритроцити найбільш вірогідно являють собою вторинний простір розподілу. Середній об’єм розподілу (V_d) коливається в діапазоні 63-276 літрів.

Біотрансформація. Метформін виводиться в незміненому вигляді із сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення. Нирковий кліренс метформіну становить > 400 мл/хв, що вказує на те, що метформіну гідрохлорид виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального застосування кінцевий період напіввиведення становить близько 6,5 години.

У разі порушення функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну і тому період напіввиведення збільшується, що призводить до підвищення рівня метформіну в плазмі.

Діти. Дослідження одноразового застосування препарату продемонстрували, що після прийому одноразової дози 500 мг метформіну гідрохлориду профіль фармакокінетики у дітей був схожим з таким у здорових дорослих добровольців.

Вивчення багаторазового застосування препарату обмежене одним дослідженням. Після застосування 500 мг двічі на добу протягом 7 днів дітям максимальні значення C_max та AUC_0-t зменшились відповідно на 33 % та 40 % порівняно із дорослими пацієнтами, які отримували 500 мг двічі на добу протягом 14 днів. Оскільки доза титрується індивідуально, залежно від контролю рівня глюкози, ці дані мають обмежене клінічне значення.

Клінічні характеристики.

Показання.

Воканамет показаний дорослим пацієнтам з цукровим діабетом ІІ типу для покращення контролю глікемії як додатковий засіб до дієти та фізичного навантаження:

-         якщо належний контроль рівня глюкози не досягається при застосуванні максимально переносимих доз метформіну як монопрепарату;

-         якщо належний контроль рівня глюкози не досягається при застосуванні максимально переносимих доз метформіну разом з іншими лікарськими засобами, що знижують рівень глюкози, включаючи інсулін;

-         у разі лікування із застосуванням комбінації канагліфлозину та метформіну у вигляді окремих таблеток.

Протипоказання.

-         Підвищена чутливість до діючих речовин або будь-якої з допоміжних речовин.

-         Діабетичний кетоацидоз, діабетична прекома.

-         Порушення функції нирок середнього та тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м² або кліренс креатиніну < 60 мл/хв).

-         Гострі стани, що можуть впливати на функцію нирок, такі як дегідратація, тяжкі інфекції, шок.

-         Гострі чи хронічні захворювання, які можуть призводити до гіпоксії тканин, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.

-         Порушення функції печінки, гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії лікарських засобів із препаратом Воканамет не проводились, однак такі дослідження проводились з окремими діючими речовинами (канагліфлозин та метформін). Одночасне застосування канагліфлозину (300 мг один раз на добу) та метформіну (2000 мг один раз на добу) не мало клінічно важливого впливу на фармакокінетику цих речовин.

Канагліфлозин

Діуретики. Канагліфлозин може посилювати ефект діуретиків та підвищувати ризик зневоднення і артеріальної гіпотензії (див. розділ «Особливості застосування»). Канагліфлозин не рекомендований пацієнтам, які приймають петльові діуретики.

Інсулін та стимулятори секреції інсуліну. Інсулін та стимулятори секреції інсуліну, такі як сульфонілсечовина, можуть викликати гіпоглікемію. Для зниження ризику гіпоглікемії може бути рекомендоване зниження дози інсуліну або стимулятора секреції інсуліну при застосуванні в комбінації з препаратом Воканамет (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Вплив інших лікарських засобів на канагліфлозин. Метаболізм канагліфлозину відбувається переважно за допомогою кон’югації глюкуронідів, опосередкованої УДФ-глюкуронозил-трансферазами 1А9 (UGT1A9) та 2В4 (UGT2B4). Канагліфлозин транспортується за участю Р-глікопротеїну (Р-гп) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).

Індуктори ферментів (такі як звіробій звичайний [Hypericum perforatum], рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, карбамазепін, ритонавір, ефавіренц) можуть призвести до зниження експозиції канагліфлозину. Після одночасного застосування канагліфлозину з рифампіцином (який є індуктором різних активних транспортерів і ферментів, що метаболізують лікарські засоби) спостерігалось зниження системної експозиції канагліфлозину (AUC) на 51 % та пікової концентрації (С_max) на 28 %. Це зниження експозиції канагліфлозину може зменшувати терапевтичну ефективність лікарського засобу.

Якщо комбінований індуктор цих UGT-ферментів та транспортних протеїнів показаний до застосування одночасно з препаратом Воканамет, слід проводити контроль глікемії для оцінки відповіді на канагліфлозин. Також потрібно розглянути необхідність збільшення дози канагліфлозину до 150 мг двічі на добу, якщо контроль глікемії є недостатнім та за умов, що прийом канагліфлозину у дозі 50 мг двічі на добу добре переноситься (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Холестирамін потенційно може знижувати експозицію канагліфлозину. Канагліфлозин слід  приймати принаймні за 1 годину до або через 4-6 годин після введення секвестранту жовчних кислот, щоб мінімізувати можливі взаємодії при їх абсорбції.

Дослідження взаємодії дають змогу припустити, що фармакокінетика канагліфлозину не змінюється під впливом метформіну, гідрохлоротіазиду, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левононгестрелу), циклоспорину та/або пробенециду.

Вплив канагліфлозину на інші лікарські засоби.

Дигоксин. Комбінація канагліфлозину 300 мг один раз на день упродовж 7 днів із одноразовим застосуванням дигоксину у дозі 0,5 мг та наступним прийомом по 0,25 мг на день упродовж 6 днів призводила до 20 % зростання AUC та 36 % зростання C_max дигоксину, ймовірно, через пригнічення Р-гп. У дослідженнях in vitro канагліфлозин продемонстрував здатність до пригнічення Р-гп. Пацієнти, що приймають дигоксин або інші серцеві глікозиди (наприклад дигітоксин), мають знаходитися під відповідним наглядом.

Дабігатран. Вплив канагліфлозину (слабкий Р-гп інгібітор) на дабігатрану етексилат (Р-гп субстрат) при одночасному застосуванні не вивчався. Концентрації дабігатрану можуть підвищуватися у присутності канагліфлозину, тому при одночасному застосуванні канагліфлозину та дабігатрану рекомендований нагляд за станом пацієнта та появою ознак кровотечі або анемії.

Симвастатин. Комбінація канагліфлозину 300 мг один раз на день упродовж 6 днів із одноразовим застосуванням 40 мг симвастатину (субстрат CYP3A4) призводила до 12 % зростання AUC і 9 % зростання C_max симвастатину та 18 % зростання AUC та 26 % зростання C_max симвастатинової кислоти. Підвищення експозиції симвастатину та симвастатинової кислоти не вважається клінічно значущим.

Пригнічення білка резистентності раку молочної залози (BCRP) канагліфлозином в кишечнику не може бути виключене, що може спричинити підвищення експозиції деяких лікарських засобів, які транспортуються за участю BCRP, наприклад розувастатину та деяких препаратів для лікування раку.

У дослідженнях взаємодії канагліфлозин у рівноважному стані не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), глібенкламіду, парацетамолу, гідрохлоротіазиду або варфарину.

Вплив на лабораторні показники.

Збільшення ниркової екскреції глюкози при застосування канагліфлозину може призводити до хибного зниження рівнів 1,5-ангідроглюциту (1,5-АГ), що робить визначення 1,5-АГ ненадійним методом оцінки контролю глікемії. Тому не слід проводити оцінку контролю глікемії методом кількісного визначення 1,5-АГ пацієнтам, що приймають Воканамет.

Метформін

Нерекомендовані комбінації.

Алкоголь. Гостра алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу (особливо в разі голодування, поганого харчування або порушень функції печінки). Необхідно уникати вживання алкоголю та лікарських засобів, що містять спирт.

Йодовмісні контрастні речовини. Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин під час рентгенологічних досліджень може призвести до ниркової недостатності, що спричиняє накопичення метформіну з ризиком виникнення лактоацидозу. Тому застосування препарату Воканамет слід припинити до або під час проведення дослідження та можна поновлювати не раніше ніж через 48 годин після нього та оцінки функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Катіонні препарати. Катіонні лікарські засоби, які виводяться з організму шляхом канальцевої секреції (наприклад циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном, конкуруючи за спільну ниркову канальцеву транспортну систему. Дослідження за участю здорових добровольців виявило, що застосовування циметидину в дозі 400 мг двічі на добу призводило до збільшення AUC метформіну на 50 % та С_max на 81 %. Тому при одночасному застосуванні з катіонними лікарськими засобами, що виводяться шляхом канальцевої секреції, рекомендовано ретельне спостереження за контролем глікемії, коригування дози в межах рекомендованого дозування та зміна схеми лікування діабету.

Комбінації, що застосовують з обережністю.

Глюкокортикоїдам (системного та місцевого застосовування), бета-2-агоністам та діуретикам притаманна гіперглікемічна активність. Слід поінформувати про це пацієнта та проводити більш частий контроль рівня глюкози в крові, особливо на початку лікування із застосуванням таких препаратів. У разі необхідності слід проводити коригування дози гіпоглікемічних лікарських засобів протягом терапії та після її припинення.

У зв’язку з потенційною можливістю зниження функції нирок, діуретики (особливо петльові діуретики) можуть збільшувати ризик лактоацидозу, пов’язаного з метформіном.

Особливості застосування.

Застосування препарату Воканамет для лікування хворих з цукровим діабетом І типу не досліджувалось, тому не рекомендується призначати Воканамет таким пацієнтам.

Лактоацидоз

Лактоацидоз є рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням (високий показник смертності за відсутності невідкладного лікування), яке може виникати в зв’язку з кумуляцією метформіну. Про випадки лактоацидозу повідомлялося в основному у пацієнтів із діабетом та значним порушенням функції нирок. Частоту лактоацидозу можна і слід знизити, усунувши інші супутні фактори ризику, такі як погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, порушення функції печінки та будь-які стани, пов’язаний з гіпоксією.

Ризик лактоацидозу слід враховувати при появі неспецифічних ознак, таких як м’язові судоми з болями у животі та тяжкою астенією. У подальшому можливий розвиток ацидозної задишки, болю у животі, гіпотермії та коми. Діагностичні лабораторні показники включають зниження рН крові, підвищення рівня лактату в плазмі вище 5 ммоль/л, збільшення аніонного інтервалу та співвідношення лактат/піруват. У разі підозри на метаболічний ацидоз необхідно припинити лікування та пацієнта слід негайно госпіталізувати. Лікарям потрібно попереджати пацієнтів про ризик та симптоми лактоацидозу.

Порушення функції нирок

Оскільки метформін виділяється нирками, а кумуляція метформіну може провокувати лактоацидоз, необхідно перевіряти швидкість клубочкової фільтрації та кліренс креатиніну до початку лікування та надалі регулярно:

-         щонайменше один раз на рік у пацієнтів з нормальною функцією нирок;

-         щонайменше 2-4 рази на рік у пацієнтів з показниками швидкості клубочкової фільтрації та кліренсом креатиніну на нижній межі норми та пацієнтам літнього віку.

Погіршення функції нирок у пацієнтів літнього віку є частим і безсимптомним. Особлива увага і обережність необхідні при появі ризику погіршення функції нирок, наприклад, у разі початку лікування антигіпертензивними засобами або діуретиками, а також нестероїдними протизапальними засобами (НПЗЗ).

Введення йодовмісних контрастних речовин

Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин під час рентгенологічних досліджень може призвести до ниркової недостатності, що спричиняє накопичення метформіну з ризиком виникнення лактоацидозу. Тому застосування препарату Воканамет слід припинити до або під час проведення дослідження та можна поновлювати не раніше ніж через 48 годин після нього та оцінки функції нирок.

Хірургічні втручання

Оскільки Воканамет містить метформін, лікування слід припинити за 48 годин до хірургічного втручання із загальною, спінальною або перидуральною анестезією. Терапію можна поновлювати не раніше ніж через 48 годин після хірургічного втручання або поновлення перорального харчування та тільки в разі нормального функціонального стану нирок.

Застосування пацієнтам, що мають ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму

У зв’язку з механізмом дії канагліфлозин, збільшуючи екскрецію глюкози (ЕГ) з сечею, посилює осмотичний діурез, що може зменшувати внутрішньосудинний об’єм та знижувати кров’яний тиск. У контрольованих клінічних дослідженнях канагліфлозину збільшення частоти розвитку побічних реакцій, пов’язаних зі зниженням внутрішньосудинного об’єму (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або гіпотензія), частіше спостерігалось при прийомі дози 300 мг і виникало у перші три місяці (див. розділ «Побічні реакції»).

Канагліфлозин слід застосовувати з обережністю пацієнтам, для яких викликане канагліфлозином зниження кров’яного тиску може мати певний ризик, наприклад пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями, пацієнтам, що приймають гіпотензивні препарати або діуретики, пацієнтам з гіпотензією в анамнезі або пацієнтам літнього віку (від 65 років).

Через знижений внутрішньосудинний об’єм у перші 6 тижнів після початку застосування канагліфлозину спостерігалось невелике зменшення середнього значення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). У пацієнтів, схильних до більшого зниження внутрішньосудинного об’єму, як описано вище, іноді спостерігалося більш суттєве зниження рШКФ (> 30 %), що поступово покращувалось і нечасто вимагало припинення лікування.

Пацієнтам рекомендується повідомляти про симптоми зменшення внутрішньосудинного об’єму. Канагліфлозин не рекомендований до застосування пацієнтам, які отримують петльові діуретини, або у разі зменшення внутрішньосудинного об’єму внаслідок гострих станів (таких як шлунково-кишкове захворювання).  

Пацієнтам, які отримують Воканамет, у разі супутніх станів, що можуть призвести до зменшення внутрішньосудинного об’єму (таких як шлунково-кишкове захворювання), рекомендується уважне спостереження за об’ємом рідини (наприклад медичні огляди, вимірювання кров’яного тиску, лабораторні аналізи, зокрема перевірка ниркової функції) та за рівнем електролітів у сироватці. Слід тимчасово припинити застосування препарату Воканамет, якщо у пацієнта під час терапії спостерігається зменшення внутрішньосудинного об’єму, поки цей стан не буде відкоригований. При перериванні необхідний більш частий контроль рівня глюкози.

Діабетичний кетоацидоз

У клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період під час лікування НЗТГ2, зокрема канагліфлозином, повідомлялось про рідкісні випадки діабетичного кетоацидозу (ДКА), серед яких були випадки, що загрожували життю. У ряді випадків прояви ДКА були атиповими, з лише помірно підвищеними показниками глюкози в крові нижче 14 ммоль/л (250 мг/дл). Невідомо, чи впливає більш висока доза канагліфлозину на частоту виникнення ДКА.

Ризик розвитку діабетичного кетоацидозу слід враховувати при появі неспецифічних симптомів, таких як нудота, блювання, анорексія, біль у животі, надмірна спрага, утруднене дихання, сплутаність свідомості, незвична втома або сонливість. При появі цих симптомів пацієнта слід негайно обстежити щодо кетоацидозу, незалежно від рівня глюкози в крові.

Пацієнтам з підозрою на ДКА або підтвердженим ДКА слід негайно припинити лікування Воканаметом.

Лікування потрібно перервати у випадку госпіталізації пацієнта з приводу серйозного хірургічного втручання або серйозного гострого захворювання. В обох випадках лікування Воканаметом можна відновити одразу після стабілізації стану пацієнта.

Перед початком лікування слід оцінити фактори ризику наявності підвищеної схильності до ДКА в анамнезі пацієнта. Підвищену схильність до ДКА мають пацієнти з низьким функціональним резервом бета-клітин (наприклад, пацієнти з діабетом ІІ типу із низьким рівнем С-пептиду або латентним аутоімунним діабетом дорослих (ЛАДД), пацієнти з панкреатитом в анамнезі), пацієнти у станах, що обмежують прийом їжі або спричиняють серйозну дегідратацію, пацієнти, яким знижують дозу інсуліну, і пацієнти з підвищеною потребою в інсуліні через гостре захворювання, хірургічне втручання або зловживання алкоголем. Інгібітори НЗПГ2 таким пацієнтам слід призначати з обережністю. 

Не рекомендується відновлювати лікування інгібіторами НЗПГ2 пацієнтам з ДКА в анамнезі на фоні лікування інгібіторами НЗПГ2, за винятком випадків ідентифікованого та скоригованого іншого ДКА-провокуючого фактора. 

Безпека та ефективність Воканамету у пацієнтів із діабетом І типу не встановлена. Воканамет не слід використовувати для лікування пацієнтів із діабетом І типу. Деякі дані клінічних досліджень дозволяють припустити, що ДКА виникає часто при лікуванні пацієнтів із діабетом І типу інгібіторами НЗПГ2.

Підвищений гематокрит

Під час лікування канагліфлозином спостерігалося підвищення гематокриту, тому слід з обережністю призначати Воканамет пацієнтам із підвищеним рівнем гематокриту.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку можливий більший ризик зменшення об’єму рідини, оскільки у них більш ймовірним є застосування діуретиків та порушення функції нирок. У пацієнтів ≥ 75 років спостерігалася вища частота виникнення небажаних реакцій (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія або гіпотензія), пов’язаних зі зменшеним об’ємом рідини. Окрім цього, у таких пацієнтів повідомлялось про більш суттєве зниження рШКФ.

Грибкові інфекції геніталій

У клінічних випробуваннях повідомлялось про випадки вульвовагінального кандидозу у жінок та баланіту або баланопоститу у чоловіків, що пов’язано з механізмом пригнічення НЗТГ2. У чоловіків і жінок із грибковими інфекціями геніталій в анамнезі розвиток інфекцій був більш ймовірним. Баланіт або баланопостит виникали переважно у чоловіків, яким не робили обрізання. У рідкісних випадках повідомлялось про фімоз, іноді проводилось обрізання крайньої плоті. Більшість грибкових інфекцій геніталій піддавались лікуванню місцевими протигрибковими препаратами, які призначались лікарем, тоді як пацієнт продовжував застосування препарату Воканамет.

Серцева недостатність

Досвіду застосування канагліфлозину пацієнтам з серцевою недостатністю класу ІІІ за класифікацією НYHА (Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) обмежений, клінічні дослідження застосування канагліфлозину пацієнтам з серцевою недостатністю класу IV за НYHА не проводилися.

Лабораторні аналізи сечі

У пацієнтів, що приймають Воканамет, внаслідок механізму дії препарату тест на глюкозу в сечі буде позитивним.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає даних щодо застосування канагліфлозину або препарату Воканамет вагітним жінкам.

Воканамет не слід приймати в період вагітності. У разі виявлення вагітності застосування препарату Воканамет необхідно припинити.

Годування груддю

Немає достатніх даних щодо застосування препарату Воканамет жінкам, які годують груддю. Воканамет не слід приймати в період годування груддю.

Фертильність

Дослідження впливу препарату Воканамет на фертильність людини не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Воканамет не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з іншою технікою. Проте пацієнти мають бути поінформовані про ризик гіпоглікемії при застосуванні препарату як додаткової терапії при лікуванні інсуліном або стимуляторами його секреції та про підвищений ризик розвитку небажаних реакцій, пов’язаних зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом, таких як постуральне запаморочення (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Дозу препарату Воканамет слід підбирати індивідуально з урахуванням поточної схеми лікування, її ефективності та переносимості, використовуючи рекомендовану добову дозу 100 мг або 300 мг канагліфлозину та не перевищуючи максимальну рекомендовану добову дозу метформіну перорально.

Пацієнти, у яких належний контроль рівня глюкози не досягається при застосуванні максимально переносимих доз метформіну.

Таким пацієнтам рекомендована початкова доза препарату Воканамет має відповідати 50 мг канагліфлозину двічі на добу та дозі метформіну, яку пацієнт вже приймає, або найближчій терапевтично доцільній дозі метформіну. Пацієнтам, які добре переносять Воканамет із вмістом канагліфлозину 50 мг та потребують посилення глікемічного контролю, дозу препарату можна збільшити до 150 мг канагліфлозину двічі на добу.

Пацієнти, які отримують лікування із застосуванням комбінації канагліфлозину та метформіну у вигляді окремих таблеток.

При переході з комбінованого лікування канагліфлозином та метформіном у вигляді окремих таблеток початкова доза препарату Воканамет має бути еквівалентною дозам канагліфлозину та метформіну, які пацієнт вже приймає, або найближчій терапевтично доцільній дозі метформіну.

Підбір дози канагліфлозину (додатково до оптимальної дози метформіну) слід проводити до того, як пацієнт перейде на Воканамет.

Пацієнтам, які добре переносять Воканамет із вмістом канагліфлозину 50 мг та потребують посилення глікемічного контролю, можна розглядати можливість збільшення дози препарату до 150 мг канагліфлозину.

З обережністю слід збільшувати дозу препарату Воканамет пацієнтам віком від 75 років, пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями та пацієнтам, для яких викликаний канагліфлозином діурез може мати певний ризик. У пацієнтів із ознаками зменшення внутрішньосудинного об’єму потрібно відкоригувати цей стан до початку лікування препаратом Воканамет (див. розділ «Особливості застосування»).

При застосуванні препарату Воканамет як додаткової терапії при лікуванні інсуліном або стимуляторами його секреції (наприклад сульфонілсечовиною) слід застосовувати нижчу дозу інсуліну чи стимулятора секреції інсуліну з метою зниження ризику гіпоглікемії.

Спосіб застосування

Воканамет приймають перорально двічі на добу із їжею з метою зменшення небажаних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язаних з метформіном. Таблетки ковтають цілими.

У разі пропуску прийому препарату пропущену таблетку слід прийняти якнайшвидше за умови, що не підійшов час прийому наступної дози. Якщо настав час наступного прийому препарату, пропущену дозу приймати не слід, а потрібно продовжувати застосування препарату за звичайним розкладом.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Воканамет слід призначати з обережністю зі збільшенням віку пацієнта, оскільки метформін виводиться з організму частково з нирками, а функція нирок у пацієнтів літнього віку знижена. Необхідно регулярно оцінювати функцію нирок з метою попередження розвитку лактоацидозу, пов’язаного з прийомом метформіну, особливо у пацієнтів літнього віку. Слід також враховувати ризик зменшення внутрішньосудинного об’єму внаслідок застосування канагліфлозину.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнтам з рШКФ в межах від 60 мл/хв/1,73м² до 90 мл/хв/1,73м² або кліренсом креатиніну від 60 мл/хв до 90 мл/хв коригувати дозу не потрібно.

Не слід застосовувати Воканамет пацієнтам з порушенням функції нирок помірного та тяжкого ступеня (рШКФ < 60 мл/хв/1,73м² або кліренс креатиніну < 60 мл/хв).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Воканамет не рекомендується пацієнтам з порушенням функції печінки, клінічного досвіду застосування препарату таким пацієнтам немає.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату Воканамет дітям (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Передозування.

Канагліфлозин. Одноразовий прийом канагліфлозину у дозах до 1600 мг здоровими добровольцями та 300 мг двічі на добу упродовж 12 тижнів пацієнтами з діабетом ІІ типу загалом добре переносився.

Метформін. При застосуванні метформіну гідрохлориду у дозах до 85 г випадки гіпоглікемії не спостерігалися, проте відмічалися випадки лактоацидозу. Значне передозування метформіну (або одночасно існуючий ризик лактоацидозу) може призвести до лактоацидозу, який потребує невідкладної медичної допомоги та лікування у стаціонарі. Найефективнішим методом видалення метформіну та лактату з організму є гемодіаліз.

Лікування

У разі передозування препаратом Воканамет слід застосовувати стандартну підтримуючу терапію, у тому числі видалення неабсорбованого препарату зі шлунково-кишкового тракту, клінічне спостереження та симптоматичну терапію. Найефективнішим методом видалення лактату та метформіну з організму є гемодіаліз. Упродовж 4-годинного гемодіалізу канагліфлозин видалявся у невеликій кількості. Не очікується, що канагліфлозин піддається перитонеальному діалізу.

Побічні реакції.

Канагліфлозин

Найчастішими небажаними реакціями, про які повідомлялося під час клінічних досліджень застосування канагліфлозину як монотерапії та додаткової терапії з метформіном, метформіном і сульфонілсечовиною, метформіном і піоглітазоном, були: гіпоглікемія (при застосуванні з інсуліном або сульфонілсечовиною), вульвовагінальний кандидоз, інфекції сечовивідних шляхів, а також поліурія і полакіурія (часте сечовипускання). Небажаними реакціями, що призводили до припинення лікування канагліфлозином у ≥ 0,5 % пацієнтів у цих дослідженнях, були вульвовагінальний кандидоз та баланіт або баланопостит. Був проведений додатковий аналіз безпеки за даними усіх досліджень канагліфлозину (плацебо- та активно-контрольованих досліджень) для оцінки повідомлень про небажані явища з метою їх ідентифікації (див. таблицю 1).

Небажані реакції, наведені в таблиці 1, спостерігалися у чотирьох 26-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях (n = 2313), описаних вище, та у постмаркетинговий період. Небажані реакції розподілені за частотою виникнення та системами органів. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,  < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Таблиця 1

 Зведений перелік побічних реакцій (за даними плацебо-контрольованих клінічних досліджень^а та постмаркетингових повідомлень).

Частота	Побічна реакція
Порушення харчування та обміну речовин
Дуже часто	Гіпоглікемія при застосуванні у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною
Нечасто	Зневоднення*
Рідко	Діабетичний кетоацидоз**
Порушення з боку нервової системи
Нечасто	Постуральне запаморочення*, непритомність*
Розлади з боку судин
Нечасто	Гіпотензія*, ортостатична гіпотензія*
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Часто	Запор, відчуття спрагиb, нудота
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Нечасто	Висипанняс, кропив’янка
Невідомо	Ангіоневротичний набрякd
Зміни с боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Нечасто	Перелом кістокd
Порушення з боку сечовидільної системи
Часто	Поліурія або полакіуріяf, інфекція сечовидільного тракту (про випадки пієлонефриту та уросепсису повідомлялося у постмаркетинговий період)
Невідомо	Ниркова недостатність (головним чином викликана гіповолемією)
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз
Дуже часто	Вульвовагінальний кандидоз**g
Часто	Баланіт або баланопостит**h
Зміни лабораторних показників
Часто	Дисліпідеміяi, підвищення гематокриту**j
Нечасто	Підвищення рівня креатиніну сироватки крові**k, підвищення рівня сечовини в крові**l, підвищення рівня калію в крові**m, підвищення рівня фосфатів у кровіn

^* Пов’язано зі зниженим внутрішньосудинним об’ємом; див. розділ «Особливості застосування».

^**Див. розділ «Особливості застосування».

^а Дані профілю безпеки з індивідуальних базових досліджень (включаючи дослідження у пацієнтів із помірною нирковою недостатністю, пацієнтів літнього віку (від 55 до ≤ 80 років), пацієнтів із підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань) загалом підтверджували небажані реакції, ідентифіковані в цій таблиці.

^b Відчуття спраги включає спрагу, сухість у роті, полідипсію.

^c Висипання включає еритематозне, генералізоване, макулярне, макулопапульозне, папульозне висипання, висипання зі свербежем, пустульозне та везикульозне висипання.

^d  За даними постмаркетингового досвіду застосування канагліфлозину.

^e Про перелом кісток повідомлялось з частотою 0,7 % та 0,6 % при прийомі 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно у порівнянні з 0,3% випадків при прийомі плацебо.

^f Поліурія або полакіурія включають поліурію, полакіурію, імперативні позиви до сечовипускання, ніктурію та підвищений об’єм сечовипускання.

^g Вульвовагінальний кандидоз включає вульвовагінальний кандидоз, вульвовагінальну грибкову інфекцію, вульвовагініт, вагінальну інфекцію, вульвіт та грибкову інфекцію геніталій.

^h Баланіт або баланопостит включає баланіт, баланопостит, кандидозний баланіт та грибкову інфекцію геніталій.

ⁱ  Середні (відсоткові) зміни від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг відносно плацебо для загального холестерину складали 3,4 % та 5,2 % проти 0,9 %; холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛВЩ) 9,4 % та 10,3 % проти 4,0 %; холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ) 5,7 % та 9,3 % проти 1,3 %; не-ЛВЩ холестерину 2,2 % та 4,4 % проти 0,7 %; тригліцеридів 2,4 % та 0,0 % проти 7,6 %.

^j Середні (відсоткові) зміни гематокриту від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 2,4 % та 2,5 % відповідно у порівнянні з 0,0 % при застосуванні плацебо.

^k Середні (відсоткові) зміни креатиніну від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 2,8 % та 4,0 % відповідно у порівнянні з 1,5 % при застосуванні плацебо.

^l Середні (відсоткові) зміни азоту сечовини крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 17,1 % та 18,0 % відповідно у порівнянні з 2,7 % при застосуванні плацебо.

^m Середні (відсоткові) зміни рівня калію в крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 0,5 % та 1,0 % відповідно у порівнянні з 0,6 % при застосуванні плацебо.

ⁿ Середні (відсоткові) зміни рівня фосфатів у крові від вихідного рівня при застосуванні канагліфлозину 100 мг та 300 мг складали 3,6 % та 5,1 % відповідно у порівнянні з 1,5 % при застосуванні плацебо.

Опис деяких побічних реакцій

Небажані реакції, пов’язані зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму.

У зведеному аналізі чотирьох 26-тижневих плацебо-контрольованих досліджень частота розвитку всіх небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія, зневоднення та непритомність), становила 1,2 % та 1,3 % для 100 мг та 300 мг канагліфлозину один раз на добу відповідно та 1,1 % для плацебо. Частота розвитку таких реакцій при лікуванні канагліфлозином у двох активно контрольованих дослідженнях була такою самою, як і в групі препарату порівняння.

В дослідженні у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями, які переважно були старшого віку та з більш високим показником діабетичних ускладнень, частота розвитку небажаних реакцій, пов’язаних зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму, становила 2,8 % при застосуванні 100 мг канагліфлозину один раз на добу, 4,6 % – 300 мг один раз на добу та 1,9 % при застосуванні плацебо.

З метою оцінки факторів ризику розвитку цих небажаних реакцій було проведено більший зведений аналіз (n = 9439) даних пацієнтів із 8 контрольованих досліджень 3 фази, що включав обидві дози канагліфлозину. За результатами аналізу, вища частота небажаних реакцій спостерігалась у пацієнтів, що застосовували петльові діуретики, пацієнтів із рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м² на початку лікування та пацієнтів ≥ 75 років. У пацієнтів, що застосовували петльові діуретики, частота становила 3,2 % для 100 мг канагліфлозину та 8,8 % для 300 мг порівняно з 4,7 % у контрольній групі. У пацієнтів із рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м² на початку лікування частота складала 4,8 % для 100 мг канагліфлозину та 8,1 % для 300 мг порівняно з 2,6 % у контрольній групі. У пацієнтів ≥ 75 років частота становила 4,9 % для 100 мг канагліфлозину та 8,7 % для 300 мг порівняно з 2,6 % у контрольній групі.

В дослідженні у пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями та у більшому зведеному аналізі частота випадків припинення прийому препарату через небажані реакції, пов’язані зі зменшенням внутрішньосудинного об’єму, та серйозні небажані реакції не збільшувалась при застосуванні канагліфлозину.

Гіпоглікемія при застосуванні канагліфлозину як додаткової терапії при лікуванні інсуліном або стимуляторами секреції інсуліну.

Частота випадків гіпоглікемії була низькою (приблизно 4 %) у всіх групах лікування, включаючи плацебо, при застосуванні канагліфлозину як монотерапії або додаткової терапії з метформіном. При застосуванні канагліфлозину як додаткової терапії при лікуванні інсуліном гіпоглікемія спостерігалась у 49,3 %, 48,2 % та 36,8 % пацієнтів, що приймали 100 мг канагліфлозину, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно, а тяжка гіпоглікемія спостерігалася у 1,8 %, 2,7 % та 2,5 % пацієнтів, які отримували 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно. При застосуванні канагліфлозину з сульфонілсечовиною гіпоглікемія спостерігалась у 4,1 %, 12,5 % та 5,8 % пацієнтів, що приймали 100 мг, 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно.

Грибкові інфекції геніталій.

Про вульвовагінальний кандидоз (зокрема вульвовагініт та вульвовагінальні грибкові інфекції) повідомлялося у 10,4 % та 11,4 % пацієнток, яких отримували 100 мг та 300 мг канагліфлозину один раз на добу відповідно, порівняно з 3,2 % пацієнток, що отримували плацебо. Більшість повідомлень про вульвовагінальний кандидоз були в перші чотири місяці лікування канагліфлозином. Серед пацієнток, що отримували канагліфлозин, у 2,3 % спостерігалася більше ніж одна інфекція. Загалом 0,7 % усіх пацієнток припинили прийом канагліфлозину через вульвовагінальний кандидоз.

Про кандидозний баланіт або баланопостит повідомлялося у 4,2 % та 3,7 % пацієнтів-чоловіків, які отримували 100 мг та 300 мг канагліфлозину один раз на добу відповідно, в порівнянні з 0,6 % чоловіків, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, що отримували канагліфлозин, у 0,9 % спостерігалася більше ніж одна інфекція. В цілому, 0,5 % пацієнтів-чоловіків припинили прийом канагліфлозину через кандидозний баланіт або баланопостит. У рідкісних випадках повідомлялося про випадки фімозу, іноді проводилося обрізання.

Інфекції сечовидільного тракту.

Про інфекції сечовидільного тракту частіше повідомлялось при застосуванні 100 мг та 300 мг канагліфлозину один раз на добу (5,9 % та 4,3 % відповідно) порівняно з 4,0 % плацебо. Більшість інфекцій були легкого або помірного ступеня, частота виникнення серйозних небажаних реакцій не підвищувалась. Пацієнти відповідали на стандартне лікування, продовжуючи застосування канагліфлозину.

Переломи кісток.

В дослідженні у 4327 пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями або наявністю факторів ризику серцево-судинних захворювань показники частоти переломів кісток становили 1,6, 1,6 та 1,1 на 100 пацієнто-років при застосуванні 100 мг та 300 мг канагліфлозину та плацебо відповідно; при цьому випадки переломів спостерігалися протягом перших 26 тижнів терапії. У дослідженнях застосування канагліфлозину пацієнтам з діабетом ІІ типу (близько 5800 осіб) не спостерігалося різниці щодо ризику перелому в порівнянні з контрольною групою. Через 104 тижні лікування канагліфлозин не мав небажаного впливу на мінеральну щільність кісток.

Пацієнти літнього віку.

У зведеному аналізі 8 плацебо-контрольованих та активно контрольованих досліджень, профіль безпеки застосування канагліфлозину пацієнтам літнього віку загалом відповідає такому у більш молодих пацієнтів. У пацієнтів ≥ 75 років частота розвитку небажаних реакцій у зв’язку зі зменшенням об’єму міжклітинної рідини (таких як постуральне запаморочення, ортостатична гіпотензія, гіпотензія) була вищою та становила 4,9 %, 8,7 % та 2,6 % для 100 мг, 300 мг канагліфлозину один раз на день та контрольної групи відповідно. Повідомлялось про зниження рШКФ (-3,6 % та -5,2 %) при застосуванні 100 мг та 300 мг канагліфлозину відповідно порівняно з контрольною групою (-3,0 %).

Метформін

У таблиці 2 наведено побічні реакції, що розподілені за частотою виникнення та системами органів та спостерігалися при застосуванні метформіну як монотерапії і не зустрічалися при прийомі канагліфлозину. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000).

Таблиця 2

Частота побічних реакцій при прийомі метформіну (за даними клінічних досліджень та постмаркетингового періоду).

Частота	Побічна реакція
Порушення харчування та обміну речовин
Дуже рідко	Лактоацидоз, дефіцит вітаміну В12а
Порушення з боку нервової системи
Часто	Порушення смаку
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто	Шлунково-кишкові симптомиb
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже рідко	Еритема, свербіж, кропив’янка
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Дуже рідко	Порушення показників функції печінки, гепатит

^а Довготривале лікування із застосуванням метформіну було пов’язано зі зниженням абсорбції вітаміну В₁₂, що в поодиноких випадках може призвести до клінічно значущого дефіциту вітаміну В₁₂ (наприклад, до мегалобластної анемії).

^b Шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі та втрата апетиту, частіше виникають на початку лікування та в більшості випадків проходять спонтанно.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 20 або 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності, закритому алюмінієвою плівкою та поліпропіленовою кришкою із захистом від випадкового відкривання дітьми. Містить пакети з осушувачем. По 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Відповідальний за випуск серії.

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.