Мактривір інструкція, показання, склад, побічні ефекти, ціни в аптеках

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, емтрицитабіну 200 мг, ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101); целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 102); натрію кроскармелоза; гідроксипропілцелюлоза; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; крохмаль прежелатинізований; Opadry II 85F94172 Pink: спирт полівініловий, титану діоксид  (Е 171),  макрогол  4000,  тальк,  заліза  оксид   червоний  (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, капсулоподібної форми, з написом «СL 81» з одного боку, і гладенькі з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренц є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази ННІЗТ вірусу ВІЛ-1. Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу вірусу 2 імунодефіциту людини або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксил фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються за допомогою клітинних ензимів з утворенням емтрицитабіну трифосфату й тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що й емтрицитабін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли комбінуються разом у клітини. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу  ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків ДНК.

Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК ссавців, крім того, не було свідчень інтоксикації мітохондрій як іn vіtro, так і іn vіvo.

Антивірусна активність іn vіtro. Ефавіренц показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але їхня антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін виявляє антивірусну активність щодо типів вірусу ВІЛ-1 A, B, C, D, T, F, і G. Тенофовір виявляє антивірусну активність щодо типів вірусу ВІЛ-1 A, B, C, D, T, F, G і O. І емтрицитабін, і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти ВГВ.

У ході досліджень антивірусної активності ефавіренцу й емтрицитабіну іn vіtro, а також емтрицитабіну і тенофовіру додатково був отриманий посилений антивірусний ефект.

Резистентність. Резистентність до ефавіренцу може визначатися іn vіtro і виявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у ВІЛ-1 зворотної транскриптази, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N – зворотна транскриптаза, яка найбільш часто виявлялася при заміщенні у вірусних ізолятах у пацієнтів, які піддавалися сильному вірусному навантаженню під час клінічних досліджень ефавіренцу. Заміщення також спостерігали при положенні зворотної транскриптази 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавіренцу, невірапіну і делавідрину іn vіtro показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавіренцем і НІЗТ низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції щодо цілі й механізмів дії. Можлива перехресна резистентність між ефавіренцем та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру була показана іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку з M184V, М184І, заміщеними у зворотній транскриптазі з емтрицитабіном  або з К65R-заміщеною у зворотній транскриптазі з тенофовіром. Інших шляхів для резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру немає. Емтрицитабінорезистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру й зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину й призводити до зниження чутливості до цих агентів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксил фумарат не можна призначати хворим, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації – К65R і М184V/І – зберігали повну сприйнятливість до ефавіренцу.

У пацієнтів з ВІЛ-1 з вираженістю трьох або більше аналогів тимідину, пов’язаних з мутаціями, що включають також заміщення M41L або L210W у зворотній транскриптазі, спостерігали зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo. Дотепер немає даних про резистентність від пацієнтів, які приймали препарат. Однак аналізи резистентності на плазмових ВІЛ-1 ізолятах проводилися для всіх пацієнтів, у яких рівень РНК вірусу ВІЛ перевищував 400 копій/мл на 144-й тиждень або при достроковому припиненні прийому ліків у дослідженні GS-01-934, коли ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил фумарат застосовували у вигляді окремих препаратів в антиретровірусній терапії для простих пацієнтів. Генотипова резистентність до ефавіренцу, головним чином для мутацій К103N, виявлялася найчастіше. Мутація М184V/І спостерігалася в 2 з 19 (10,5 %) обстежених пацієнтів у показниках ізолятів для групи ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру дизопроксилу фумарату і в 10 з 29 обстежених пацієнтів (34,5 %) у групах, що приймали ефавіренц та фіксовану комбінацію ламівудину й зидовудину (Комбівіру) (р=0,021). У жодного з пацієнтів у групах, що проходили лікування, не розвивалася мутація К65R, і в жодного з пацієнтів, які приймали ефавіренц/емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат, не розвивалися нові мутації, пов’язані з фенотиповою резистентністю до емтрицитабіну або тенофовіру.

Фармакокінетика.

Препарат являє собою комбінацію фіксованих доз ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Окремі фармацевтичні форми ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату використовувалися для визначення фармакокінетичних властивостей ефавіренцу, емтрицитабіну й тенофовіру дизопроксилу фумарату, які окремо призначалися для прийому ВІЛ-інфікованими пацієнтами. Біоеквівалентність однієї таблетки препарату, покритої оболонкою – 1 таблетки ефавіренцу 600 мг, покритої оболонкою, + 1 таблетки емтрицитабіну 200 мг, покритої твердою капсулою, + 1 таблетки, тенофовіру дизопроксилу 245 мг, покритої оболонкою (еквівалентно до 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату), прийнятих одночасно – визначалася для одноразової дози, прийнятої натще здоровими добровольцями.

Всмоктування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів плазмова концентрація досягається через 5 годин, а постійний рівень плазмової концентрації настає через 6 або 7 днів. У 35 пацієнтів, що одержували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу, постійні піки концентрації (C_max) становили 12,9±3,7 ммоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV))], постійні значення C_mіn становили 5,6±3,2 ммоль (57 %), а значення AUC – 184±73 ммоль*год (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується при пікових значеннях плазмової концентрації, яких досягали через 1-2 години після прийому дози препарату. За результатами прийому емтрицитабіну  20-ма  ВІЛ-інфікованими   пацієнтами  постійні  значення C_max становили 1,8±0,7 мг/мл  (середнє ± SD)  (39 % CV),  постійні  значення  C_mіn  становили 0,09±0,07 мг/мл (80 %) і значення AUC становили 10±3,1 мг*год/мл (31 %) протягом періоду дозування 24 години. Середня абсолютна біодоступність емтрицитабіну становить 93 %.

Після прийому одноразової дози 300 мг препарату тенофовіру дизопроксил фумарат ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще максимальні концентрації тенофовіру наставали через 1 годину, а значення C_max і площі під кривою «концентрація-час» (AUC) (середнє ± SD) (% CV) становили 296±90 нг/мл (30 %) і 2,287±685 нг*год/мл (30 %) відповідно. Пероральна біозалежність тенофовіру від тенофовіру дизопроксилу фумарату в пацієнтів, що приймали його натще, становила приблизно 25 %.

Залежність від прийому разом з їжею. Препарат рекомендується приймати натще, тому оскільки їжа може впливати на дію ефавіренцу й може збільшити частоту побічних негативних реакцій.

Розподіл. Ефавіренц більшою мірою (> 99 %) зв’язується з білками плазми крові людини, головним чином з альбуміном. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з плазмою становить < 4 % і не залежить від концентрації понад 0,02-200 мг/мл. При внутрішньовенному введенні розподілена кількість емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. При пероральному прийомі емтрицитабін широко розподіляється по всьому тілу. Середнє значення відношення плазмової концентрації до концентрації в крові становить приблизно 1, а середнє значення відношення сперми до плазмової концентрації – приблизно 4,0. Іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками сироватки або плазми людини становило відповідно < 0,7 % і 7,2 %, для меж концентрації тенофовіру 0,01-25 мг/мл. При внутрішньовенному введенні кількість розподіленого тенофовіру становила приблизно 800 мл/кг. При пероральному прийомі тенофовір рівномірно розподіляється по всьому тілу.

Біотрансформація. Дослідження за участю добровольців і іn vіtro з використанням печінкових мікросом людини показали, що ефавіренц головним чином переробляється системою цитохромів Р450 на гідроксильовані метаболіти з подальшим глюкоруванням цих метаболітів. Ці метаболіти винятково неактивні проти вірусу ВІЛ-1. Дослідження іn vіtro припускають, що CYP3A4 і CYP2B6 є головними ізоензимами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він інгібує у системі Р450 ізоензими 2С9, 2С19 і 3А4. У дослідженнях іn vіtro ефавіренц не пригнічував CYP2E1 і пригнічував CYP2D6 і CYP1A2 тільки в концентраціях, що значно перевищували клінічні.

Плазмовий вплив ефавіренцу міг посилюватися у пацієнтів з гомозиготним генетичним варіантом G516T ізоензиму CYP2B6. Клінічні наслідки цього невідомі, однак не можна виключати можливість підвищення частоти й важливості побічних негативних реакцій, пов’язаних з прийомом ефавіренцу.

Ефавіренц є індуктором ензимів Р450, що призводять до індукування його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців багаторазові дози 200 і 400 мг на добу протягом 10 днів призводять до більш низького, ніж прогнозувалося, накопичення (22-42 %) і скорочення періоду напіврозпаду до 40-55 годин (напіврозпад одноразової дози становить 52-76 годин).

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну містить у собі, у тому числі, окиснення тіолу з утворенням 3’-сульфоксиду діастереомеру (приблизно 9 % дози) і з’єднання із глюкуроновою кислотою з утворенням 2’-О-глюкуроніду (приблизно 4 % дози). Дослідження іn vіtro показали, що ні тенофовіру дизопроксил фумарат, ні тенофовір не є субстратами ензимів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують іn vіtro при метаболізмі препарату, не взаємодіють із жодною з ізоформ основних CYP450 людини, що беруть участь у біотрансформації лікарського препарату. Крім того, емтрицитабін не пригнічував уридин 5’-дифосфоглюкуроніл трансферазу – ензим, відповідальний за глюкуронізацію.

Виведення. Ефавіренц має відносно довгий період напіврозпаду, приблизно 52 години після одноразового прийому і 40-55 годин після декількох прийомів. Приблизно 14-34 % ефавіренцу з радіоактивним маркером виявили в сечі, менше 1 % дози виводиться разом із сечею в незміненому стані.

При пероральному прийомі період виведення продуктів напіврозпаду емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін головним чином виводиться нирками, у сечі виявляється практично вся доза (86 %), у калі – приблизно 14 %. 13 % дози емтрицитабіну виявили в сечі у вигляді трьох метаболітів. Систематичне виведення емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв.    

При пероральному прийомі виведення тенофовіру при напіврозпаді становить приблизно 12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як методом фільтрації, так і через активну тубулярну транспортну систему, причому приблизно 70-80 % дози в сечі присутні в незміненому  вигляді  при  внутрішньовенному введенні. Виведення тенофовіру – приблизно 307 мл/хв. Виведення нирками становило приблизно 210 мл/хв, що перевищує гломерулярний фільтраційний рівень. Це вказує на те, що активна тубулярна секреція є важливою частиною виведення тенофовіру.

Вік, стать, расова приналежність. Фармакокінетичні властивості емтрицитабіну і тенофовіру однакові для чоловіків та жінок. Незважаючи на обмежені дані, можна припустити, що вплив на жінок, а також на пацієнтів з Азії й Тихоокеанського регіону трохи вищий (ефавіренц), однак це не знижує переносимість ефавіренцу в цих групах.

Не проводилося фармакокінетичних досліджень ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру в осіб літнього віку (понад 65 років).

Не проводилися фармакокінетичні дослідження препарату у дітей, у т. ч. немовлят.

Ниркова недостатність. Препарат не рекомендується приймати пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (виведення креатиніну менше 50 мл/хв). Пацієнти із середньою або тяжкою формою ниркової недостатності потребують регулювання дози й частоти прийому емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягнути при прийомі таблетки з фіксованим дозуванням.

Порушення функції печінки. Препарат слід приймати з обережністю пацієнтам, у яких порушена функція печінки від слабкого до помірного ступеня; не застосовують при тяжкій формі порушення функції печінки.

Клінічні характеристики.

Показання.

Як монотерапія або в комбінації з іншими антиретровірусними засобами для лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), у дорослих з вірусологічною опірністю за рівнями РНК ВІЛ-1 < 50 копій/мл за умови попередньої антиретровірусної терапії протягом більше 3 місяців.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату. Печінкова недостатність тяжкого ступеня (ступінь С за шкалою Чайлда-П’ю).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарат не можна одночасно застосовувати з вориконазолом, бензодіазепінами (мідазолам, тріазолам), цизапридом, пімозидом, препаратами рослинного походження, що містять звіробій, терфенадином, астемізолом, мідазоламом, тріазоламом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (такими як ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін і метилергоновін), оскільки конкурування ефавіренцу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних ускладнень і/або небезпечних для життя явищ (наприклад серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).

Ефавіренц є індуктором CYP3А4 і деяких CYP450 ізоензимів, у тому числі й CYP3A4. Інші сполуки, наприклад субстрати CYP3A4, можуть знижувати плазмові концентрації при одночасному прийомі з ефавіренцем. Ефект від ефавіренцу змінюється також при прийомі разом з лікарськими препаратами або їжею (наприклад з грейпфрутовим соком), які впливають на активність CYP3A4. Дослідження іn vіtro і дослідження клінічної фармакокінетичної взаємодії показали низьку ймовірність взаємодії CYP3А4 і емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату з іншими лікарськими препаратами.

Препарати, що виводяться нирками: оскільки емтрицитабін та тенофовір головним чином виводяться нирками, поєднаний прийом Мактривіру з препаратами, які знижують функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад з цидофовіром), може збільшити концентрацію в сироватці емтрицитабіну, тенофовіру та/або препарату, прийнятого одночасно. Застосування препарату не допускається при одночасному або недавньому прийомі нефротоксичних лікарських препаратів (наприклад (але не тільки!) аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, валацикловіру, валганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2, ацикловіру, адефовіру дипівоксилу).

Протиінфекційні препарати. Антиретровірусні

Інші антиретровірусні препарати. Немає даних про безпеку та ефективність застосування препарату в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Оскільки препарат містить ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат, будь-які взаємодії, які відзначалися для цих речовин індивідуально, можливі і для препарату Мактривір.

Оскільки препарат Мактривір є фіксованою комбінацією, його не можна призначати разом з препаратами, які містять будь-який з його компонентів: ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил фумарат. Через однакові з емтрицитабіном властивості препарат не варто призначати одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин.

Інгібітори протеази.

Ампренавір/ритонавір: одночасний прийом препаратів ампренавіру, ритонавіру та Мактривіру не рекомендується.

Фосампренавір: безпека та ефективність не встановлені.

Фосампренавір та ритонавір: рекомендується призначення додаткових 100 мг/добу ритонавіру (всього 300 мг) при застосуванні препарату з фосампренавіром та ритонавіром 1 раз на добу. Корекція дози ритонавіру не потрібна при застосуванні препарату в комбінації з ритонавіром двічі на добу.

Атазанавір: не рекомендується одночасне застосування атазанавіру з Мактривіром, оскільки при одночасному застосуванні атазанавіру з ефавіренцом або тенофовіром дизопроксилом фумаратом спостерігається зниження концентрації атазанавіру в плазмі. Крім того, атазанавір підвищує концентрацію тенофовіру.

Атазанавір та ритонавір: одночасний прийом атазанавіру, ритонавіру та Мактривіру не рекомендується.

Індинавір: недостатньо даних про  одночасний прийом індинавіру з Мактривіром. Оскільки клінічна значущість зниження концентрації індинавіру не оцінювалася, необхідно враховувати ступінь фармакокінетичної взаємодії препаратів при призначенні одночасно ефавіренцу як компонента препарату Мактривір та індинавіру.

Лопінавір та ритонавір: було показано, що лопінавір/ритонавір підвищують концентрацію тенофовіру. Механізм цього явища невідомий. Пацієнти, які отримують лопінавір/ритонавір з Мактривіром, повинні перебувати під спостереженням щодо побічних реакцій, асоційованих із застосуванням тенофовіру. Одночасний прийом не рекомендується. 

Ритонавір: одночасний прийом дози ритонавіру 600 мг та препарату не рекомендується. При прийомі препарату у схемі разом з невеликими дозами ритонавіру слід враховувати можливість більш частих негативних реакцій, що пов’язані з ефавіренцем при фармакодинамічній взаємодії.

Саквінавір: не рекомендується одночасний прийом препарату разом з інгібітором протеази.

Саквінавір та ритонавір: немає достатніх даних для рекомендації щодо дозування саквінавіру та ритонавіру у поєднанні з препаратом. Одночасний прийом саквінавіру та ритонавіру з ефавіренцем не рекомендується.

Нуклеозидні (НІЗТ) та ненуклеозидні (ННІЗТ) інгібітори зворотної транскриптази

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: спеціальні дослідження взаємодії не проводилися для ефавіренцу та НІЗТ, крім ламівудину, зидовудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату.  Не відзначено клінічно значущої взаємодії, оскільки НІЗТ метаболізуються різними шляхами.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: взаємодію не вивчено. Можливі результати фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії невідомі.

Оскільки два з ННІЗТ були неефективними з огляду на безпеку та ефективність, одночасний прийом з препаратом інших ННІЗТ не рекомендується.

Диданозин: одночасний прийом препарату та диданозину не рекомендується, оскільки концентрація диданозину значно підвищується при поєднаному прийомі з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. У дорослих пацієнтів з масою тіла > 60 кг при одночасному застосуванні з препаратом дозу диданозину необхідно знизити до 250 мг. Немає даних щодо корекції дози диданозину для пацієнтів з масою тіла < 60 кг. Комбінацію препарату та диданозину слід призначати з обережністю. У разі поєднаного застосування цих препаратів рекомендується ретельний моніторинг побічних реакцій, асоційованих із застосуванням диданозину. При виникненні побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням диданозину, лікування препаратом слід припинити. У пацієнтів, які отримували одночасно препарат та диданозин, спостерігалося зменшення рівня CD4+.

Антибактеріальні лікарські засоби.

Кларитроміцин: невідоме клінічне значення цих змін плазмових рівнів кларитроміцину. Може бути призначений альтернативний препарат (наприклад азитроміцин). Інші антибіотики – макроліди, наприклад еритроміцин, не вивчалися з точки зору сумісності з препаратом.

Рифабутин: денну дозу рифабутину потрібно збільшити на 50 % при прийомі з препаратом. Потрібно враховувати подвійну дозу рифабутину, коли рифабутин приймається 2 або 3 рази на тиждень у комбінації з  препаратом.

Рифампіцин: якщо препарат призначають разом з рифампіцином, то рекомендується призначати також додаткову дозу ефавіренцу 200 мг/добу (всього 800 мг). Регулювання дози рифампіцину при поєднаному прийомі з препаратом не рекомендується. 

Протигрибкові лікарські засоби

Ітраконазол: рекомендації для одночасного прийому прапаратів та ітраконазолу не можуть бути надані. Небхідно призначити  альтернативний протигрибковий препарат.

Вориконазол: одночасний прийом стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу заборонений (конкурентне пригнічення метаболізму окиснення). Оскільки Мактривір є комбінованим препаратом з фіксованим дозуванням, дозу ефавіренцу змінювати не можна: таким чином, вориконазол і Мактривір не слід приймати разом.

Антиконвульсанти

Карбамазепін: не може бути ніяких рекомендацій щодо одночасного прийому Мактривіру і карбамазепіну. Необхідно призначити альтернативний антиконвульсант. Періодично необхідно перевіряти рівні карбамазепіну в плазмі.

Фенітоїн, фенобарбітал та інші антиконвульсанти – субстрати ізоензимів CYP450.  Не вивчено взаємодію з препаратами: ефавіренц, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат.  Є можливість зниження або збільшення плазмових концентрацій фенітоїну, фенобарбіталу та інших антиконвульсантів, які є субстратами ізоензимів  CYP450 разом з ефавіренцем.  При одночасному прийомі препарату та антиконвульсанта, який є субстратом ізоензимів CYP450, необхідно періодично перевіряти рівень антиконвульсанта.

Вігабатрин (габапентин): не очікується клінічно значущих результатів, оскільки вігабатрин і габапентин виводяться практично в незміненому стані із сечею і навряд чи зустрінуться з тими ж ензимами метаболізму і на тих же шляхах виведення, що й ефавіренц. 

Мактривір і вігабатрин або габапентин можна приймати одночасно без регулювання доз.

Антидепресанти

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs)

Сертралін: при одночасному призначенні з препаратом підвищення доз сертраліну відбувається відповідно до клінічної реакції.

Пароксетин: Мактривір і пароксетин можна приймати одночасно без регулювання доз.

Флуоксетин: Мактривір і флуоксетин можна приймати одночасно без регулювання доз.

Кардіоваскулярні агенти

Блокатори кальцієвих каналів

Дилтіазем: при одночасному прийомі з препаратом потрібно регулювати дозу дилтіазему  залежно від клінічной реакції (див. «Інструкцію для медичного застосування ділтіазему»).

Верапаміл, фелодипін, ніфедипін і нікардипін: не вивчено взаємодію між препаратами ефавіренц, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Якщо ефавіренц призначений у поєднанні з блокатором кальцієвих каналів, який є субстратом ензиму  CYP3A4, виникає ймовірність зниження плазмової концентрації блокатора кальцієвих каналів. При поєднаному прийомі з Мактривіром потрібно регулювати дозу блокаторів кальцієвих каналів залежно від клінічної реакції (див. «Інструкцію для медичного застосування блокаторів кальцієвих каналів»).

Препарати, що знижують рівень ліпідів в крові

Одночасний прийом HМГ інгібіторів редуктази:

Аторвастатин, правастатин, симвастатин: слід періодично перевіряти рівні холестерину при поєднаному прийомі з препаратом Мактривір аторвастатину, правастатину або симвастатину. Може бути необхідне регулювання доз статинів.

Гормональні контрацептиви

Етинілестрадіол: оскільки можлива взаємодія пероральних контрацептивів і Мактривіру остаточно не з’ясована, необхідно користуватися відповідними засобами бар’єрної контрацепції додатково до перорального засобу.

Норгестимат/етинілестрадіол: взаємодію не вивчено.

Снодійні засоби

Метадон: пацієнти, які отримували метадон разом з Мактривіром, повинні перевіритися на ознаки виведення і підвищення дози метадону, як це необхідно робити для пригнічення синдрому відміни.

Рослинні препарати

Звіробій (Hyperіcum perforatum). Препарати рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum), не повинні застосовуватися одночасно з Мактривіром через можливе зниження концентрацій у плазмі крові й зменшення клінічної ефективності ефавіренцу. Якщо пацієнт вже приймає звіробій, необхідно припинити його прийом, перевірити рівень звіробою і, якщо можливо, ефавіренцу. При припиненні прийому звіробою можуть підвищуватися рівні ефавіренцу. Ефект пригнічення з боку звіробою може бути присутнім протягом 2 тижнів після припинення його прийому.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими препаратами

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій для випадків, коли ефавіренц приймали разом з азитроміцином, цетиризином, лоразепамом, нелфінавіром, зидовудином, антагоністом гідроксиду магнію/алюмінію, фамотидином або флуконазолом. Можливість взаємодії з ефавіренцем або іншими протигрибковими засобами, наприклад з фамотидином, не вивчалася.

Не виявлено клінічно значущої взаємодії для випадків, коли емтрицитабін приймали разом зі ставудином, зидовудином або фамцикловіром, а також клінічно значущої взаємодії при поєднаному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату з адефовіру дипівоксилом, емтрицитабіном, нелфінавіром або рибавірином.

Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами.

У добровольців, не інфікованих ВІЛ, які отримували ефавіренц, були отримані псевдопозитивні результати визначення канабіноїдів у сечі при застосуванні скринінгового дослідження Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC. При застосуванні більш специфічних методів газової хроматографії/мас-спектрометрії були отримані негативні результати. Спеціальні дослідження взаємодії не проводилися для ефавіренцу та НІЗТ, крім ламівудину, зидовудину та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Не спостерігали клінічно значущої взаємодії, оскільки НІЗТ метаболізуються різними шляхами.

Особливості застосування.

Загальні відомості. Оскільки препарат є фіксованою комбінацією, він не може призначатися разом з іншими лікарськими препаратами, що містять будь-які з його активних інгредієнтів, а саме: ефавіренц, емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Через подібні властивості емтрицитабін не слід призначати одночасно з будь-яким із цитидинових аналогів, наприклад з ламівудином.

Пацієнти літнього віку. Препарат слід призначати з обережністю пацієнтам літнього віку з огляду на більшу частоту порушення печінкової, ниркової та серцевої функцій, супутні захворювання та іншу медикаментозну терапію у цих пацієнтів.

Лактоцидози. Лактоцидози і тяжка гепатомегалія зі стеатозом, включаючи летальні випадки, спостерігалися при застосуванні нуклеозидних аналогів у монотерапії чи в комбінації з іншими антиретровірусними засобами. У більшості випадків вказані явища спостерігалися у жінок. Фактори ризику: надлишкова маса тіла та тривале застосування нуклеозидних аналогів. Ранні симптоми (симптоматична гіперлактемія): симптоми з боку органів травлення (нудота, блювання, біль у животі), неспецифічне погане самопочуття, втрата апетиту, втрата маси тіла; симптоми з боку дихальної системи (швидке та/або поглиблене дихання) або неврологічні симптоми (у тому числі моторна слабкість).

Лактоцидози призводили до високої смертності та могли бути пов’язані з панкреатитами, недостатністю функції печінки або нирок. Лактоцидози зазвичай виникали через кілька місяців після початку лікування.

Лікування аналогами нуклеозидів має бути перервано при реєстрації симптоматичної гіперлактемії та метаболічного лактоцидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидко зростаючих рівнів амінотрансферази.

Треба з обережністю призначати прийом аналогів нуклеозидів будь-якому пацієнтові (особливо жінкам з надлишковою масою тіла), що страждає на гепатомегалію, гепатит або має будь-який інший фактор ризику у зв’язку із захворюванням печінки та жировим гепатозом (у тому числі внаслідок застосування певних лікарських препаратів та вживання алкоголю). Однак про вказані явища також повідомлялося у пацієнтів без відомих факторів ризику. Одночасне інфікування гепатитом С та супутнє лікування альфа-інтерфероном та рибавірином становлять особливий ризик.

Пацієнти з підвищеним ступенем ризику повинні бути під особливим контролем.

Опортуністичні інфекції. Прийом препарату або будь-якого іншого антиретровірусного препарату може супроводжуватися розвитком опортуністичних інфекцій та іншими ВІЛ-інфекціями. Таким чином, необхідне постійне клінічне спостереження лікаря, що має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-пов’язаними інфекціями.

Передача ВІЛ. Пацієнтам слід повідомляти про те, що антиретровірусна терапія, у тому числі й лікування препаратом, не виключає ризику передачі ВІЛ іншим людям через сексуальні контакти або з кров’ю. Необхідно продовжувати використовувати ті самі запобіжні заходи, що і до початку лікування.

Захворювання печінки. Для пацієнтів, що страждають на серйозні захворювання печінки, не вивчалися фармакокінетика, безпека та ефективність препарату. Препарат протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки у тяжкій формі. У зв’язку з тим, що ефавіренц головним чином метаболізується в системі цитохрому Р450(СYР 450), необхідно вжити застережних заходів, призначаючи препарат пацієнтам із захворюваннями печінки від помірного до середнього ступеня. У цих пацієнтів необхідно ретельно вести моніторинг негативних реакцій на ефавіренц, особливо моніторинг симптомів з боку нервової системи. Лабораторні дослідження необхідно проводити для оцінки ступеня захворювання печінки з періодичними інтервалами.

У пацієнтів, у яких раніше реєструвалася дисфункція печінки, у тому числі й хронічні активні гепатити, спостерігали зростання частоти аномалій функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, тому їм слід проходити моніторинг відповідно до стандартної практики. Якщо є ознаки погіршення перебігу хвороби печінки або постійне підвищення рівня трансамінази в сироватці більш ніж у 5 разів порівняно з нормою, необхідно зіставити користь від лікування препаратом з потенційним ризиком значної інтоксикації печінки. Для таких пацієнтів приймається рішення про переривання або припинення лікування.

Для пацієнтів, що лікуються іншими лікарськими засобами, які спричиняють інтоксикацію печінки, також рекомендується моніторинг печінкових ферментів.

У пацієнтів з відомим чи підозрюваним анамнезом інфекції вірусу гепатиту В чи С та у пацієнтів, які отримували лікування іншими препаратами, що впливають токсично на печінку, рекомендується моніторинг рівня ферментів печінки. У хворих зі стійким підвищенням рівня трансаміназ у сироватці більше ніж у 5 разів понад верхню межу норми користь від продовження лікування необхідно порівняти з невідомими ризиками вираженої печінкової токсичності.

Пацієнти, одночасно хворі на ВІЛ та ВГВ або ВГС-інфекції. Перед початком антиретровірусної терапії всім пацієнтам, інфікованим ВІЛ-1, рекомендоване дослідження на наявність хронічної інфекції, спричиненої вірусом гепатиту В (ВГВ) та вірусом гепатиту С (ВГС). Пацієнти із хронічними гепатитами В або С, що проходили лікування та лікувалися комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик виникнення тяжких і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. Лікарі зобов’язані звертатися до діючих нормативних документів з лікування ВІЛ-інфекції для оптимального лікування хвороби в пацієнтів, одночасно інфікованих ВГВ. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С рекомендуємо також звертатися до інструкцій для застосування препаратів.

Безпека та ефективність препарату не вивчені для лікування хронічного гепатиту В. Емтрицитабін і тенофовір окремо та в комбінації показали активні властивості проти ВГВ під час фармакодинамічних досліджень. Обмежений клінічний досвід дає змогу припустити, що емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат активні проти ВГВ при застосуванні як антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-інфекції. Ускладнення гепатитів може спостерігатися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів у результаті переривання лікування тенофовіру дизопроксилом фумаратом. Такі ускладнення спостерігали й у пацієнтів, інфікованих ВГВ без супутнього інфікування ВІЛ, причому, насамперед, вони визначалися за підвищенням рівня АЛТ у сироватці крові разом із повторною появою ДНК ВГВ. У деяких пацієнтів  реактивація ВГВ була пов’язана із захворюванням печінки тяжчого ступеня, у тому числі з декомпенсацією й недостатністю функції печінки. ВІЛ-інфіковані пацієнти, інфіковані також і ВГВ, повинні перебувати під пильним клінічним і лабораторним спостереженням, принаймні протягом  чотирьох місяців після переривання лікування препаратом. Немає достатніх свідчень про те, що поновлення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату або емтрицитабіну впливає на загострення гепатиту після курсу лікування.

За необхідності потрібно розглянути питання про початок противірусного лікування гепатиту В.

Симптоми з боку психіки. Психоневрологічні побічні реакції спостерігалися у пацієнтів, які проходили лікування ефавіренцом. Пацієнти, у яких і раніше спостерігалися психоневрологічні розлади, мали підвищений ризик таких побічних реакцій. Іншими факторами, які асоціювалися зі збільшенням частоти виникнення психіатричних симптомів, були застосування ін’єкційних наркотиків в анамнезі, отримання препаратів для лікування психічних захворювань на момент включення в дослідження. Зокрема, в осіб з попереднім психоневрологічним анамнезом частіше виникали тяжкі депресії. Також надходили постмаркетингові повідомлення про летальні випадки в результаті суїциду, маніакальний стан і психози, хоча причинний зв’язок із застосуванням ефавіренцу не може бути встановлений за даними цих повідомлень. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи. Симптоми з боку нервової системи, пов’язані з ефавіренцом, зазвичай починаються на перший або другий день лікування та проходять, як правило, через два-чотири тижні. Пацієнтів необхідно інформувати про те, що якщо такі симптоми виникли, то вони в більшості випадків минатимуть при продовженні лікування та не з’являться навіть у слабкій формі. Для поліпшення переносимості ефавіренцу та запобігання небажаним явищам з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном. Пацієнтів необхідно поінформувати про ймовірність виникнення додаткових побічних ефектів з боку центральної нервової системи при одночасному застосуванні препарату та алкоголю або психоактивних засобів.

Судоми. Судоми спостерігалися в пацієнтів, що отримували ефавіренц, як правило за умови анамнезу судом та конвульсій. Пацієнти, які отримують антиконвульсанти – препарати, які метаболізуються головним чином через печінку, такі як фенітоїн, карбамазепін та фенобарбітал, можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівнів у плазмі крові. При дослідженні взаємодії лікарських препаратів плазмові концентрації карбамазепіну зростали при поєднаному прийомі карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжні заходи повинні бути вжиті для всіх пацієнтів із нападами судом в анамнезі.

Ниркова недостатність. Емтрицитабін та тенофовір виділяются в основному нирками. Ефавіренц не виділяється з організму нирками. Препарат не рекомендується пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю. Пацієнти з нирковою недостатністю помірного або середнього ступеня тяжкості вимагають регулювання дозування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, чого не можна досягти при призначенні комбінованої таблетки. Варто уникати застосування препарату при одночасному призначенні нефротоксичних лікарських препаратів. Якщо одночасне призначення препарату та нефротоксичних препаратів неминуче (аміноглікозиди, амфотерицин, фоскамет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір, інтерлейкін-2), слід проводити щотижневий моніторинг функції нирок.

Ниркова недостатність, порушення функції нирок, підвищення рівня креатиніну, гіпофосфатемія та проксимальна тубулопатія (включаючи симптом Фанконі) виникали при прийомі тенфовіру дизопроксилу фумарату в клінічній практиці.

Рекомендується розраховувати кліренс креатиніну в усіх пацієнтів, перш ніж починати лікування препаратом, а також необхідно щотижня перевіряти функцію нирок (кліренс креатиніну та рівень фосфатів у сироватці) протягом  першого року, а потім – кожні 3 місяці. Слід приймати рішення про частіший моніторинг функції нирок у пацієнтів з порушенням функції нирок в анамнезі або в пацієнтів, що мають ризик порушення функції нирок.

Якщо рівень фосфатів у сироватці крові < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну знижується до < 50 мл/хв у будь-якого пацієнта, що приймає препарат, необхідно проводити оцінку функції нирок щотижня, включаючи вимірювання глюкози в крові, калію в крові та концентрації цукру в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Оскільки препарат є комбінованим і не можна змінювати дозування окремих його компонентів,  пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв або зі зниженням рівня фосфатів у сироватці до < 1 мг/дл (0,32 ммоль/л) лікування препаратом слід припинити. При припиненні лікування одним із препаратів, що входять до складу Мактривіру, або при необхідності зміни дозування можливе окреме застосування ефавіренцу, тенофовіру дизопроксилу фумарату або емтрицитабіну.

Шкірні реакції. Висипання від середнього до помірного ступеня виявлено як реакцію на окремі компоненти препарату. Висипання, спричинені ефавіренцом, як правило, проходять при продовженні лікування. Відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати можуть поліпшити переносимість та прискорити лікування від висипання. Висипання у тяжкій формі у вигляді пухирів, виразок, вологого відлущування виникало менше ніж в 1 % пацієнтів, що приймали ефавіренц. Частота виникнення набряку або синдрому Стівенса-Джонсона становила приблизно 1 %. Лікування препаратом необхідно припинити, якщо у пацієнтів розвивається висипання тяжкого ступеня у вигляді пухирів, виразок, вологого відлущування або гарячкового стану. Пацієнти, що припинили лікування іншими ненуклеозидними інгібіторами транскриптази через висипання, мають більший ризик появи висипань при лікуванні Мактривіром.

Ліподистрофія та порушення метаболізму. Комбінована антиретровірусна терапія пов’язана з перерозподілом/накопиченням жиру на тілі (ліподистрофія, у тому числі центральне ожиріння, збільшення жирових відкладень у дорзоцервікальній ділянці, периферійне схуднення, нагрубання молочних залоз і кушингоїд) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ. Довгостроковий зв’язок між цими подіями дотепер невідомий. Розуміння цього механізму поки що неповне. Зв’язок між ліпоматозом та інгібіторами протеази і ліподистрофією та інгібіторами нуклеозидзворотної транскриптази є гіпотетичним. Високий ризик ліподистрофії пов’язують з індивідуальними факторами: літній вік, фактори, пов’язані з прийомом лікарських препаратів, наприклад, більша тривалість антиретровірусного лікування та пов’язане із цим порушення метаболічних шляхів. Клінічні дослідження повинні містити оцінку фізіологічних ознак перерозподілу жиру. Слід прийняти рішення про контроль рівня ліпідів сироватки натще та вмісту глюкози в крові. Порушення жирового обміну слід лікувати згідно з клінічними рекомедаціями.

Вплив прийому їжі. Прийом препарату одночасно з їжею може спричинити зростання концентрації ефавіренцу та може призвести до збільшення частоти негативних реакцій. Для поліпшення переносимості ефавіренцу та запобігання небажаним явищам з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Мітохондріальна дисфункція. Аналоги нуклеозидів та нуклеотидів показали себе як фактори різноманітних мітохондріальних ушкоджень як іn vіtro, так і іn vіvo. Надходили повідомлення про порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero і в постнатальному періоді. Повідомлення про основні побічні реакції надходили щодо гематологічних порушень (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомлялося про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, неадекватна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Кожну дитину, на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, потрібно обстежити лабораторно та клінічно і повністю оглянута медично для виявлення можливих мітохондріальних порушень у разі появи відповідних ознак та/або симптомів. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації із застосування антиретровірусних препаратів для вагітних жінок для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні й залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати й бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або агравації симптомів. В основному, такі реакції спостерігаються при призначенні КАРТ у перші кілька тижнів або місяців терапії. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані й/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Під час початкової фази комбінованого антиретровірусного лікування у пацієнтів імунна система може реагувати розвитком запального процесу на неактивні чи умовно патогенні (опортуністичні) інфекції (Mycobacterium avium, цитомегаловiрус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкульоз). Будь-які симптоми запалення потрібно за необхідності оцінити і призначити відповідне лікування.

Остеонекроз. Хоча й вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали у пацієнтів з вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтів потрібно попередити про те, що потрібно звернутися до лікаря при виникненні болю в суглобах, відчутті скутості в суглобах або утрудненні руху. 

Кісткова система. Мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ) необхідно моніторувати у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів з патологічним переломом в анамнезі чи ризиком остеопенії. Хоча ефективність препаратів кальцію в комбінації з вітаміном D не вивчалася, застосування цих препаратів може бути корисним для всіх пацієнтів. Якщо є підозра побічної реакції з боку кісток, необхідно звернутися за відповідною консультацією. При застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату повідомлялося про зниження МЩКТ на рівні поперекового відділу хребта та стегна та про клінічно значущі переломи (за винятком пальців рук і ніг), виражене підвищення рівня біохімічних маркерів кісткового метаболізму (сироваткова кісткова специфічна лужна фосфатаза, сироватковий остеокальцин, сироватковий С-телопептид, N-телопептид сечі), збільшення рівня паратиреоїдного гормону та 1,25 вітаміну D в сироватці. Були повідомлення про випадки остеомаляції (асоційовані з проксимальною нирковою тубулопатією) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Дослідження взаємодії з канабіноїдами: ефавіренц не впливає на рецептори канабіноїдів.

Пацієнти з мутаціями ВІЛ-1: слід уникати призначення препарату пацієнтам із вірусом ВІЛ, що проходить мутації K65R, M184V/І або K103N.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Плазмові концентрації ефавіренцу можуть змінювати субстрати, інгібітори та індуктори CYP3A. Ефавіренц може змінювати плазмові концентрації лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з подібними препаратами. Одночасно з препаратом не можна призначати такі препарати: Emtrive (емтрицитабін), Viread (тенофовіру дизопроксил фумарат), Truvada (емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил фумарат), Sustiva або Stocrin (ефавіренц), які містять такі ж активні компоненти, як Мактривір. Через однакові властивості емтрицитабіну та ламівудину Мактривір не слід застосовувати одночасно з препаратами, що містять ламівудин, в тому числі Combir (ламівудин/зидовудин), Epivir чи Epivir-ВГВ (ламівудин), Epzicom (абакавіру сульфат/ламівудин), Trivizir (абакавіру сульфат/ламівудин/зидовудин).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат  не можна застосовувати під час вагітності, за винятком застосування за життєвими показаннями (якщо немає інших прийнятних можливостей для лікування).

Жінки репродуктивного віку, що приймають препарат, повинні запобігати вагітності. Способи бар’єрної контрацепції повинні застосовуватися завжди у поєднанні з іншими методами контрацепції під час прийому препарату (наприклад гормональні контрацептивні засоби). Оскільки ефавіренц має тривалий період напіврозпаду, необхідно застосовувати відповідні заходи контрацепції протягом  принаймні 12 тижнів після припинення прийому препарату. Жінки репродуктивного віку повинні проходити тест на вагітність перед початком прийому препарату.

Годування груддю. Оскільки існує подвійний ризик передачі вірусу ВІЛ і можливого серйозного негативного побічного впливу на немовля, жінок варто інформувати про неприпустимість годування груддю при застосуванні препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з різними механізмами не проводилися. Однак надходили повідомлення про випадки запаморочення та інші побічні реакції з боку нервової системи під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також викликати недостатню зосередженість і/або сонливість. Пацієнтів потрібно поінформувати про те, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних видів занять, такими як керування автомобілем або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

До початку першого антиретровірусного лікування у пацієнтів не повинно бути невдалих випадків попередньої антиретровірусної терапії. Також у них не повинно спостерігатися поколінь вірусу, що дають мутації та виявляють значний опір до кожного з трьох компонентів препарату. Терапію повинен проводити лікар, що має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Рекомендована доза препарату для дорослих – 1 таблетка перорально 1 раз на добу. Таблетку ковтають цілою, запиваючи її водою. Приймають натще, оскільки вживання їжі може спричинити зростання концентрації ефавіренцу та може призвести до збільшення частоти негативних реакцій. Для поліпшення переносимості ефавіренцу та запобігання небажаним явищам з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Очікується, що концентрація тенофовіру буде нижчою на 35 % при прийомі препарату натще порівняно з прийомом тенофовіру дизопроксилу фумарату як окремого препарату разом з їжею. У пацієнтів з пригніченою вірусологічною активністю можна очікувати, що клінічна значущість цього зниження буде незначною. Очікуються дані щодо зниження фармакокінетичного впливу в клінічних умовах.

Діти

Препарат не рекомендується до застосування дітям, оскільки відсутні дані щодо ефективності та безпеки застосування препарату цій категорії пацієнтів.

Передозування.

Спостерігається загострення симптомів з боку нервової системи, мимовільні скорочення м’язів. Слід прийняти активоване вугілля для виведення ефавіренцу, що не всмоктався (спеціального антидоту при передозуванні ефавіренцу не існує). Оскільки ефавіренц тісно зв’язується з білками, малоймовірно, що він значною мірою буде виводитися з крові за допомогою діалізу. Більше 30 % дози емтрицитабіну й приблизно 10 % дози тенофовіру може виводитися за допомогою гемодіалізу. Невідомо, чи може емтрицитабін або тенофовір виводитися за допомогою перитонеального діалізу. При передозуванні пацієнта слід обстежити щодо інтоксикації, стандартне підтримувальне лікування застосовують за необхідності.

Побічні реакції.

Для комбінованого препарату з фіксованим дозуванням є тільки обмежені дані щодо побічних реакцій. Оскільки препарат містить ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат, можливе виникнення негативних реакцій, пов’язаних із цими окремими антиретровірусними агентами.

Найчастішими побічними реакціями (з частотою ≥ 10 %, будь-якого ступеня тяжкості) були діарея, нудота, головний біль, запаморочення, депресія, безсоння, порушення сну та висипання.

З боку системи крові: судинні порушення, припливи крові, нейтропенія, анемія.

З  боку серця: збільшена частота серцебиття.

З  боку дихальної системи: задишка, посилення кашлю, пневмонія, риніт.

З  боку травного тракту: нудота, діарея, блювання, біль у животі, нудота, диспепсія, метеоризм та здуття живота, сухість у роті, анорексія, гострий панкреатит, запор, порушення всмоктування.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок (гострі та хронічні форми), гострі тубулярні некрози, проксимальна тубулопатія, включаючи синдром Фанконі, нефрити, гострі нефрити, нефрогенні діабети, підвищений рівень креатиніну, протеїнурія, проксимальна тубулопатія, поліурія.

З  боку шкіри: висипання (всі форми), почервоніння, гіперпігментація шкіри, дерматити, набряки, кропив’янка, сухість шкіри, екзема, синдром Стівенса–Джонсона, висипання у тяжкій формі, припливи, мультиформна еритема, порушення з боку нігтів, фотоалергійний дерматит.

З боку кістково-м’язової системи: міопатія, розм’якшення кісток (обидва розлади пов’язані з проксимальною тубулопатією нирок), артралгія, міалгія, біль у спині.

Загальні розлади: втома, гарячка, біль, астенія, відчуття сп’яніння.

З  боку імунної системи: підвищена чутливість, алергійні реакції.

З  гепатобіліарної системи: гострі гепатити, печінкова недостатність.

З боку репродуктивної системи: гінекомастія.

Метаболічні порушення: перерозподіл/накопичення жиру (див. розділ «Особливості застосування»), гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

Інфекції: синусит, інфекції верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, назофарингіт.

Нервова система, органи зору, органи слуху: запаморочення, головний біль, порушення сну, сонливість, безсоння, ступор, розлад уваги, летаргічний стан, порушення уваги, судоми, порушення зору, амнезія, атаксія, порушення рівноваги, порушення смаку, ажитація, дзвін у вухах, порушення мозочкової координації та балансу, гіпестезія, парестезія, нейропатія, тремор.

З боку психіки: нав’язливі сновидіння, нічні кошмари, депресивний стан, безсоння, відчуття занепокоєння, порушення сну, стан ейфорії, параноїдальний стан, психомоторне збудження, марення, стан пригнічення, втрата орієнтації, занепокоєння, агресія, неврози, спроби суїциду, суїцидальні ідеї, манії, параноїдальний стан, галюцинації, ейфорійний стан, стан афекту, пригнічений стан.

Лабораторні показники: підвищення рівня креатинкінази, гіпофосфатемія. Поширені: підвищення рівня амілази, у тому числі амілази підшлункової залози, підвищення ліпази в сироватці, гіперглікемія, гіпертригліцеридемія, гіпербілірубінемія; підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ) і аланінамінотрансферази (АЛТ) у плазмі крові, гіпертригліцеридемія, лактоцидоз, гіперфосфатемія.

Значущі відхилення лабораторних показників, про які повідомлялося у ≥ 1 % пацієнтів: рівень холестерину натще > 240 мг/дл; рівень креатинкінази у чоловіків > 990 Од/л, у жінок > 845 Од/л; рівень сироваткової амілази > 175 Од/л; рівень лужної фосфатази > 550 Од/л; рівень АСТ у чоловіків > 180 Од/л, у жінок > 170 Од/л; рівень АЛТ у чоловіків > 215 Од/л, у жінок > 170 Од/л; рівень гемоглобіну < 8 мг/дл; гіперглікемія > 250 мг/дл; гематурія; глюкозурія; кількість нейтрофільних гранулоцитів < 750/мм³, рівень тригліцеридів натще > 750 мг/дл.

Термін придатності.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у флаконі, по 1 флакону у картонній упаковці.

Категорія відпуску.

Виробник.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Плот № 25-27, Сюрвей № 366, Прем’єр Індастріал Істейт, Канчигам, Даман - 396210 (Фаза II), Індія.