Превенкор плюс інструкція, показання, склад, побічні ефекти, ціни в аптеках

Склад:

діючі речовини: раміприл та гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить раміприлу 2,5 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг або

раміприлу 5 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг або

раміприлу 10 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

1 таблетка 2,5 мг/12,5 мг і 5 мг/25 мг містить допоміжні речовини: цинку хлорид; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний.

1 таблетка 10 мг/12,5 мг містить допоміжні речовини: цинку хлорид; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний; заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма.

Таблетки.

Фармакотерапевтична група.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Код АТС C09B A05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування есенціальної гіпертензії у хворих, яким рекомендована комбінована терапія (раміприлом та гідрохлоротіазидом).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини раміприлу або до інших інгібіторів АПФ (ангіотензинперетворювального ферменту), гідрохлоротіазиду, інших тіазидних діуретиків, сульфонамідів або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату (див. розділ «Склад»).

У зв’язку з тим, що до складу препарату входить інгібітор АПФ, Превенкор Плюс протипоказаний:

·       хворим з ангіоневротичним набряком в анамнезі;

·       жінкам, які вагітні, планують завагітніти або годують груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»);

·       хворим з гемодинамічно значущим двостороннім стенозом ниркових артерій або одностороннім стенозом ниркової артерії при наявності єдиної функціонуючої нирки;

·       при гіпотензивному стані або нестабільному стані гемодинаміки;

·                     при одночасному застосуванні методів екстракорпоральної терапії, в результаті чого відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, оскільки це може призвести до тяжких анафілактоїдних реакцій. Така екстракорпоральна терапія включає діаліз або гемофільтрацію з використанням деяких мембран високої пропускної здатності (наприклад поліакрилонітрилових мембран), а також аферез ліпопротеїдів низької щільності з декстрану сульфатом;

·                     одночасно з препаратами аліскірену хворим на цукровий діабет (1 або 2 типу) або з помірним порушенням функції нирок (зі швидкістю клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²  поверхні тіла).

У зв’язку з тим, що до складу препарату входить гідрохлоротіазид, Превенкор Плюс протипоказаний:

·                     хворим з анурією;

·       при тяжких порушеннях функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв/1,73 м²  поверхні тіла) та хворим, яким проводиться діаліз;

·       хворим з тяжким порушенням функції печінки;

·       при клінічно значущих порушеннях електролітного балансу, які можуть посилюватися під час лікування препаратом (гіпокаліємія, гіпонатріємія або гіперкальціємія).

Спосіб застосування та дози.

Дозування має індивідуальний характер.

Превенкор Плюс не призначений для початкової терапії.

Дози препарату Превенкор Плюс визначають індивідуально у ході підбору доз його окремих компонентів. Особлива увага приділяється хворим, які знаходяться на діалізі.

Рекомендована доза та її коригування

Після завершення підбору дозування окремих компонентів відповідно до описаного нижче Превенкор Плюс можна призначити, якщо підібрана доза і режим дозування дозволяють застосовувати фіксовану комбінацію (див. розділ «Показання» і «Особливості застосування»).

Звичайна доза: 2,5 мг раміприлу і 12,5 мг гідрохлоротіазиду (відповідає 1 таблетці по 2,5 мг/12,5 мг) на добу. Зазвичай рекомендується приймати всю добову дозу в ранкові години одноразово. Підбір дозування проводить лікар відповідно до ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії та наявності інших супутніх факторів ризику.

Максимальна добова доза: 10 мг раміприлу і 50 мг гідрохлоротіазиду (відповідає 4 таблеткам по 2,5 мг/12,5 мг або 2 таблеткам по 5 мг/25 мг).

Дози для хворих з порушенням ниркової функції

Максимальна рекомендована добова доза для хворих з порушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну – 30-60 мл/хв/1,73 м² поверхні тіла) становить 5 мг раміприлу/25 мг гідрохлоротіазиду (відповідає 2 таблеткам по 2,5 мг/12,5 мг або 1 таблетці по 5 мг/25 мг).

Пропущені прийоми дози

Якщо прийом дози цього лікарського препарату пропущено, її слід прийняти якомога швидше. Однак якщо факт пропуску прийому дози виявлено на момент, близький до часу прийому наступної дози, то тоді не варто приймати пропущену дозу, а слід дотримуватися схеми регулярного приймання препарату. Не слід подвоювати дозу.

Застосування препарату

Таблетки препарату Превенкор Плюс потрібно приймати з достатньою кількістю рідини (приблизно половина склянки). Таблетки не можна розжовувати або розкушувати.

Зазвичай рекомендується застосовувати всю добову дозу зранку за один прийом. Значного впливу їжі при прийомі препарату Превенкор Плюс не очікується.

У хворих, яким розпочато одночасне лікування раміприлом і сечогінним засобом, можливий розвиток симптомів гіпотензії.

Необхідно підібрати дозу кожного з лікарських засобів. Якщо фіксована комбінація відповідає дозуванню, яке було визначено під час титрування, для лікування хворого може бути більш зручним застосування препарату Превенкор Плюс. Якщо в ході підтримувальної терапії буде необхідне коригування дози, то лікування краще проводити з окремими компонентами препарату.

При застосуванні препарату Превенкор Плюс слід враховувати імовірність розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Геріатрія

Клінічний досвід застосування препарату Превенкор Плюс хворим літнього віку (понад 65 років) незначний.

Педіатрія

Безпека та ефективність препарату Превенкор Плюс для дітей не з’ясовані, тому застосування препарату цій віковій групі хворих не рекомендоване.

Побічні реакції.

Найчастіше під час приймання препаратів раміприл + гідрохлоротіазид спостерігалися такі небажані реакції: головний біль (3,9%), запаморочення (2,2%), бронхіт (2,1%), тахікардія (0,2%).

Нечасті небажані реакції на препарат у клінічних дослідженнях (< 1%):

Загальні порушення: алергічні реакції, висока температура, шок.

Порушення з боку серцево-судинної системи: стенокардія, гіпотензія, відчуття посиленого серцебиття, постуральна гіпотензія, синкопе, тахікардія.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: запор, гастроентерит, шлунково-кишковий біль, нудота.

Порушення метаболізму і харчування: підвищене відчуття спраги, подагра, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія та периферичний набряк.

Порушення з боку опорно-рухового апарату: артралгія, міалгія.

Порушення з боку нервової системи: тривога, апатія, депресія, сухість у роті, припливи жару, нервозність, парестезія, порушення сну, сонливість, посилене потовиділення і тремор.

Порушення з боку органів чуття: кон’юнктивіт, втрата смаку і шум у вухах.

Порушення з боку дихальної системи: задишка і синусит.

Порушення з боку шкіри та шкірних придатків: алопеція, ангіоневротичний набряк, макулопапульозний висип, свербіж, псоріаз, висип.

Порушення з боку сечостатевої системи: імпотенція, ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Вплив на результати лабораторних та інструментальних досліджень:

Гідрохлоротіазид

Показники ниркової функції: підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові.

Холестерин: підвищення концентрації холестерину і тригліцеридів у сироватці крові.

Глюкоза: зниження толерантності до глюкози. У хворих на цукровий діабет це може призвести до порушення метаболічної рівноваги.

Небажані реакції, що спостерігалися у постмаркетинговому періоді:

Порушення з боку серцево-судинної системи: тахікардія, відчуття посиленого серцебиття, порушення ортостатичної регуляції, гіпотензія, астенія, стенокардія, серцеві аритмії, синкопе, інфаркт міокарда, ішемічний інсульт головного мозку і периферичні набряки.

Порушення з боку нервової системи: головний біль, порушення рівноваги, слабкість і безтурботність, запаморочення, шум у вухах, парестезія, нервозність, пригнічений настрій, тремор, занепокоєння, сплутаність свідомості, відчуття тривоги, тимчасове порушення ерекції, посилене потовиділення і сонливість.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: зміни на шкірі та слизових оболонках у вигляді висипу, свербежу і кропив’янки, макулопапульозного висипу, мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, алопеції або фоточутливості, пемфігусу, загострення псоріазу, псоріазоформної або пемфігоїдної екзантеми та енантеми, оніхолізис.

Порушення з боку ендокринної системи і метаболізму: зниження концентрації натрію, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, розвиток або посилення метаболічного алкалозу, підвищення концентрації калію в сироватці, обумовлене раміприлом; зниження концентрації калію, обумовлене гідрохлоротіазидом. Загальні ознаки порушення електролітного балансу: головний біль, сонливість, сплутаність свідомості та м’язові спазми. Посилене виведення рідини.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: васкуліт, нудота, підвищення в сироватці рівнів печінкових ензимів та (або) білірубіну, холестаз і жовтяниця, сухість у роті, глосит, запальні реакції в ротовій порожнині та шлунково-кишковому тракті, дискомфорт у животі, біль у шлунку (у т. ч. біль у шлунку, що нагадує гастрит), порушення травлення, порушення нюху і смаку, запор, пронос, блювання, підвищення рівня ензимів підшлункової залози, панкреатит, ураження печінки (у т. ч. гостра печінкова недостатність).

Порушення з боку сечостатевої системи: підвищення вмісту сечовини і креатиніну в сироватці крові та зниження функції нирок, можливий перехід у гостру ниркову недостатність, інтерстиціальний нефрит і посилення вже існуючої протеїнурії (хоча звичайно інгібітори АПФ зменшують протеїнурію), зниження лібідо, тимчасове порушення ерекції.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: гематологічні реакції на інгібітори АПФ більш імовірні у хворих з порушенням ниркової функції і у хворих із супутнім колагенозним захворюванням (наприклад червоний вовчак або склеродермія), а також у хворих, які приймають інші лікарські препарати, здатні спричиняти зміни картини крові (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Гемолітична анемія, зниження числа білих клітин крові або тромбоцитів, агранулоцитоз, панцитопенія та пригнічення кісткового мозку.

Порушення з боку імунної системи: високу температуру, еозинофілію, ангіоневротичний набряк та інші анафілактичні та анафілактоїдні реакції нефармакологічного походження на раміприл або інші інгредієнти спостерігають рідко (див. розділ «Особливості застосування»). Можливі анафілактичні реакції на гідрохлоротіазид. Імовірність розвитку і тяжкість анафілактоїдних реакцій на отруту комах зростає в умовах пригнічення АПФ.

Порушення з боку опорно-рухового апарату: розвиток міалгії, артралгії, м’язових спазмів.

Порушення з боку дихальної системи: сухе (непродуктивне) покашлювання, закладеність носа, синусит, бронхіт, бронхоспазм і задишка.

Порушення з боку органів чуття: порушення зору, порушення слуху.

Передозування.

Симптоми: передозування може спричиняти посилений діурез, надмірну периферичну вазодилатацію (з вираженою гіпотензією, порушенням електролітного балансу, серцевими аритміями, сплутаністю свідомості аж до коми та церебральних конвульсій).

Лікування є симптоматичним і підтримувальним. Доцільна обґрунтована первинна дезінтоксикація, наприклад із введенням сорбентів. У випадку гіпотензії додатково до поповнення об’єму і солей може знадобитися введення альфа₁-адренергічних агоністів (наприклад, норадреналін, дофамін) або ангіотензину-II (ангіотензинамід).

Що стосується спроб виведення раміприлу або раміприлату, то дані про ефективність форсованого діурезу, зміни рН сечі, гемофільтрації та діалізу або обмежені, або відсутні. Якщо все ж таки передбачається провести діаліз або гемофільтрацію, слід зважати на небезпеку розвитку анафілактоїдних реакцій при застосуванні високопроточних мембран (див. розділ «Особливості застосування»).

Видалення з організму тіазидних сечогінних засобів за допомогою діалізу незначне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний під час вагітності та годування груддю.

Вагітність

Препарат протипоказано застосовувати вагітним або жінкам, які планують завагітніти.

Перед початком лікування необхідно виключити вагітність. Необхідно уникати вагітності, якщо лікування інгібіторами АПФ є обов’язковим.

Якщо пацієнтка планує завагітніти, необхідно припинити лікування Превенкором Плюс, тобто замінити іншим видом лікування (без інгібіторів АПФ або блокаторів ангіотензинових рецепторів).

Якщо пацієнтка завагітніла протягом лікування, то застосування препарату Превенкор Плюс необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних. Для цього слід порадити жінкам дітородного віку, щоб вони негайно проінформували лікаря про настання вагітності.

При застосуванні інгібіторів АПФ у ІІ та ІІІ триместрах вагітності зареєстровані випадки смерті плода та новонародженого, олігогідрамніону, гіпотензії у плода та новонародженого, ниркової недостатності, гіперкаліємії, гіпоплазії черепа, контрактур кінцівок плода, черепно-лицевих деформацій, вад розвитку головного мозку та гіпоплазії легенів, які можливо спричинені олігогідрамніоном.

Ризик виникнення вад розвитку плода при застосуванні матерями інгібіторів АПФ у І триместрі вагітності вищий порівняно з жінками, які не лікувалися такими препаратами.

Якщо вплив інгібіторів АПФ відбувся, починаючи з ІІ триместру вагітності, рекомендоване ультразвукове обстеження (УЗД) черепа та функції нирок.

Необхідний особливий нагляд за новонародженими, матері яких приймали інгібітори АПФ, для виявлення гіпотензії.

Годування груддю

Через присутність інгібіторів АПФ та тіазидів у грудному молоці,  Превенкор Плюс протипоказано призначати жінкам, які годують груддю, та бажано надавати перевагу іншим лікарським засобам, застосування яких під час лактації є більш безпечним, особливо при грудному вигодовуванні новонароджених або недоношених немовлят.

Діти.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки безпека та ефективність препарату Превенкор Плюс для дітей не встановлені.

Особливості застосування.

Важливі застереження і заходи безпеки

Інгібітори АПФ при прийомі їх під час вагітності можуть заподіяти шкоду плоду і навіть спричинити його загибель. Якщо вагітність підтверджено, слід якомога швидше відмінити Превенкор Плюс.

Загальні

Кашель

Зареєстровано сухий стійкий кашель, який, як правило, зникає тільки після відміни препарату Превенкор Плюс. Він, імовірно, пов’язаний із прийомом раміприлу – інгібітору АПФ, що входить до складу препарату Превенкор Плюс. Таку ймовірність потрібно враховувати при проведенні диференціального діагнозу кашлю.

Імунна система

Ангіоневротичний набряк

Ангіоневротичний набряк було зареєстровано у хворих, які лікувалися інгібіторами АПФ, у т. ч. раміприлом. Ангіоневротичний набряк із залученням гортані може призвести до летального випадку. При розвитку стенозу гортані або ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика або голосової щілини слід негайно припинити прийом препарату Превенкор Плюс і надати хворому відповідну медичну допомогу, забезпечити суворий нагляд доти, доки не зникне набряк. У випадках, коли набряк обмежується обличчям і губами, стан зазвичай поліпшується без лікування, проте для зняття симптомів можуть бути корисні антигістамінні засоби. При поширенні набряку на язик, голосову щілину або глотку можлива обструкція дихальних шляхів. У таких випадках необхідно невідкладно розпочати відповідне лікування, у тому числі (але не обмежуючись) ввести підшкірно 0,3-0,5 мл 1:1000 розчину адреналіну.

Ангіоневротичний набряк, у т. ч. набряк гортані, може настати, головним чином, після першої дози препарату Превенкор Плюс. Слід заздалегідь попереджати про це хворих і закликати їх негайно повідомляти лікаря про підозрілі симптоми, що вказують на ангіоневротичний набряк, такі як набряк обличчя, кінцівок, очей, губ, язика, утруднення при ковтанні або диханні. Пацієнтам необхідно негайно припинити прийом Превенкор Плюс і проконсультуватися у свого лікаря.

Інтестинальний ангіоневротичний набряк був зареєстрований у хворих, яких лікували інгібіторами АПФ. Такі хворі скаржилися на біль у животі (з нудотою і блюванням або без них); у деяких випадках також спостерігався набряк обличчя. Симптоми інтестинального ангіоневротичного набряку зникали після відміни інгібітору АПФ (див. розділ «Побічні реакції»).

Відомо, що у чорношкірих хворих ангіоневротичний набряк, пов’язаний з терапією інгібітором АПФ, зустрічається частіше, ніж у хворих білої раси.

У хворих з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не пов’язаний з терапією інгібітором АПФ, може бути підвищений ризик розвитку ангіоневротичного набряку під час прийому інгібітору АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Анафілактоїдні реакції на інгібітори АПФ під час діалізу або аферезу

Анафілактоїдні реакції були зареєстровані у хворих, які перебували на діалізі із застосуванням високопроточних мембран (наприклад з поліакрилонітрилу, тобто ПАН) і одночасно одержували інгібітор АПФ. У випадку появи таких симптомів, як нудота, спазм в животі, відчуття печіння, ангіоневротичний набряк, задишка і тяжка форма гіпотензії слід негайно припинити діаліз. Антигістамінні препарати не знімають ці симптоми. У такому разі слід розглянути питання про застосування іншого типу мембран для діалізу або іншого класу антигіпертензивних засобів.

У поодиноких випадках у хворих, які одержували інгібітор АПФ під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності, що проводились за допомогою декстрану сульфату, розвивалися загрозливі для життя хворого анафілактоїдні реакції. Цих реакцій вдавалося уникнути за допомогою тимчасового припинення терапії інгібітором АПФ перед проведенням кожного чергового аферезу.

Анафілактоїдні  реакції під час гіпосенсибілізації

Отримано окремі повідомлення про хворих із тривалими загрозливими для життя анафілактоїдними реакціями, що виникали під час специфічної гіпосенсибілізації отрутою гіменоптер (наприклад, бджіл, ос). У деяких хворих цих реакцій вдавалося уникнути, якщо інгібітори АПФ тимчасово відмінено на строк тривалістю не менше 24 годин, але при ненавмисному повторному введенні реакції відновлювалися.

Підвищена чутливість до тіазидних діуретиків

Незалежно від наявності в анамнезі алергії чи бронхіальної астми можливі реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіазиду. У хворих, які лікувалися гідрохлоротіазидом, можливе загострення або активація системного червоного вовчака.

Серцево-судинна система

Стеноз аорти

Існує теоретичне припущення, що у хворих зі стенозом аорти може бути підвищений ризик зниження коронарної перфузії під час лікування вазодилататорами.

Гіпотензія

Після призначення раміприлу (як правило, після першої чи другої дози або після збільшення дози) спостерігаються симптоми гіпотензії. Її розвиток найбільш імовірний у хворих, об’єм циркулюючої крові (ОЦК) яких знижений у результаті діуретичної терапії, обмеженого надходження солі з їжею, діалізу, діареї або блювання. Надмірне зниження артеріального тиску у хворих з ішемічною хворобою серця або судинно-мозковим захворюванням може спричинити інфаркт міокарда або розлад судинно-мозкового кровообігу (див. розділ «Побічні реакції»). У зв’язку з можливим зниженням артеріального тиску у таких хворих лікування препаратом Превенкор Плюс можна починати тільки під суворим медичним наглядом. Таким хворим потрібен особливий нагляд у перші тижні лікування і при збільшенні дози препарату Превенкор Плюс. У хворих з тяжкою застійною серцевою недостатністю (у тому числі такою, яка супроводжується нирковою недостатністю) терапія інгібітором АПФ може спричиняти надмірну гіпотензію і супроводжуватися олігурією та (або) прогресуючою азотемією, а в поодиноких випадках – гострою нирковою недостатністю і (або) призводити до смерті.

При розвитку гіпотензії хворого необхідно покласти горілиць, а при необхідності провести внутрішньовенну інфузію 0,9 % розчину хлориду натрію. Відповідна реакція у вигляді минущої гіпотензії у хворих з артеріальною гіпертензією не є протипоказанням для подальшого прийому препарату, що зазвичай не викликає проблем після того, як артеріальний тиск підвищиться внаслідок збільшення ОЦК. Проте може виникнути необхідність у призначенні малих доз препарату Превенкор Плюс. У випадку, коли хворі одержують лікування після гострого інфаркту міокарда, слід розглянути необхідність відміни препарату Превенкор Плюс (див. розділ «Побічні реакції»).

Усіх хворих слід попереджати, що посилене потовиділення і зневоднення можуть призвести до надмірного зниження артеріального тиску через зменшення ОЦК. Інші причини зниження ОЦК, наприклад блювання і понос, теж можуть спричинити падіння артеріального тиску.

Гематологія

Нейтропенія і агранулоцитоз

Інгібітори АПФ можуть спричиняти нейтропенію і пригнічувати кістковий мозок. Було зареєстровано декілька випадків агранулоцитозу, нейтропенії та лейкопенії, у яких не можна виключити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням раміприлу (див. розділ «Побічні реакції»). Слід періодично перевіряти число білих клітин крові, особливо у хворих з колагенозним захворюванням судин та (або) хворобою нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі повинні негайно повідомляти своєму лікарю про появу в них будь-яких ознак інфекційного захворювання (наприклад запалення горла, підвищення температури), оскільки такі ознаки інфекційного захворювання можуть бути ознаками нейтропенії (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінка і жовчовивідні шляхи

Під час лікування інгібіторами АПФ у хворих з уже наявними змінами печінки (а також без них) розвивався гепатит [гепатоцелюлярний і (або) холестатичний], підвищувалась активність ферментів печінки та (або) рівнів білірубіну в сироватці крові (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків зміни були оборотними при відміні препарату.

У поодиноких випадках прийом інгібіторів АПФ, у тому числі раміприлу, був пов’язаний із синдромом, що починався з холестатичної жовтяниці та переходив у фульмінантний некроз печінки, а іноді призводив до смерті. Механізм розвитку цього синдрому незрозумілий. Хворі повинні припинити прийом інгібітору АПФ і отримати відповідну медичну допомогу у випадку розвитку в них жовтяниці або вираженого підвищення рівня печінкових ферментів.

Необхідно порадити хворим звернутися до свого лікаря при розвитку в них симптомів, що вказують на порушення печінкової функції. Сюди належать «симптоми типу вірусних», що виникають у перші тижні або місяці лікування (такі як висока температура, погане самопочуття, м’язові болі, висип або аденопатія, і які можуть бути індикаторами реакцій підвищеної чутливості), і болі в животі, нудота або блювання, втрата апетиту, жовтяниця, свербіж або інші недосліджені симптоми, які виникають у ході лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо у хворого, який приймає Превенкор Плюс, виникнуть будь-які симптоми, зокрема у перші тижні або місяці лікування, рекомендується провести повний аналіз функції печінки та інші необхідні обстеження. У відповідних випадках може знадобитися відміна препарату Превенкор Плюс.

У хворих з порушенням печінкової функції або з прогресивним захворюванням печінки застосування тіазидів потребує обережності, оскільки мінімальні зміни у водно-електролітному балансі можуть спровокувати печінкову кому. Контрольовані клінічні дослідження за участю хворих на цироз та (або) з дисфункцією печінки відсутні. З особливою обережністю слід застосовувати Превенкор Плюс хворим з уже існуючими порушеннями печінки. Таким хворим ще до призначення препарату слід провести аналізи вихідного стану печінки і суворо контролювати відповідну реакцію та метаболічні ефекти.

Метаболізм

Тіазиди, у т. ч. гідрохлоротіазид, можуть спричиняти порушення водного або електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз).

Можливий розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри у деяких хворих при застосуванні тіазидних діуретиків.

Тіазидні діуретики можуть знижувати рівень зв’язаного з протеїном йоду, не спричиняючи ознак дисфункції щитовидної залози.

Було продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію, що може призвести до гіпомагніємії.

Тіазидні діуретики можуть знизити виведення кальцію із сечею. Тіазиди можуть викликати тимчасове і невелике підвищення рівня кальцію в сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Перш ніж проводити аналізи функції паращитовидної залози, слід відмінити тіазиди.

Діуретична терапія тіазидами може супроводжуватися підвищенням рівня холестерину, тригліцеридів і глюкози.

Може знадобитися коригування дози інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів. Під час проведення терапії тіазидними діуретиками латентний цукровий діабет може набути відкритої форми.

Призначення інгібіторів АПФ хворим, які страждають на діабет, може посилити ефект інсуліну та пероральних гіпоглікемічних засобів зі зниженням рівня глюкози у крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У ході клінічних досліджень підвищені концентрації калію в сироватці (більше 5,7 мекв/л) спостерігалися приблизно у 1 % хворих на артеріальну гіпертензію, яких лікували інгібітором АПФ раміприлом. Найчастіше це були окремі показники, які нормалізувалися, незважаючи на продовження лікування. До факторів ризику розвитку гіперкаліємії належать ниркова недостатність, цукровий діабет та одночасне застосування засобів для лікування гіпокаліємії або інших лікарських препаратів, пов’язаних з підвищенням вмісту калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хворі не повинні застосовувати солезамінники, що містять калій, без попередньої консультації у свого лікаря.

Періоперативні стани

Хірургія і анестезія

Превенкор Плюс може блокувати утворення ангіотензину-II, що виникає у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну у хворих при хірургічному втручанні або анестезії, проведених із застосуванням препаратів, що спричиняють гіпотензію. Якщо розвивається гіпотензія, її можна коригувати за допомогою розчинів, що збільшують ОЦК.

Тіазиди можуть посилити відповідну реакцію на тубокурарин.

Слід попереджати хворих про необхідність поінформувати свого лікаря про те, що вони приймають інгібітор АПФ, якщо їм призначене хірургічне втручання або анестезія.

Нирки

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) у чутливих хворих спостерігали зміни ниркової функції. У хворих, ниркова функція яких залежить від активності РААС, наприклад у хворих із двобічним стенозом ниркової артерії, однобічним стенозом ниркової артерії єдиної нирки або з тяжкою застійною серцевою недостатністю, лікування засобами, що пригнічують цю систему, супроводжувалося розвитком олігурії, прогресуючої азотемії та, у поодиноких випадках, гострої ниркової недостатності та (або) мало смертельний наслідок. У чутливих хворих одночасне застосування діуретика може підвищити цей ризик.

Застосування препарату Превенкор Плюс передбачає відповідну оцінку стану ниркової функції хворого.

Превенкор Плюс слід з обережністю застосовувати хворим з нирковою недостатністю, оскільки їм можуть знадобитися знижені дози або збільшення інтервалу між прийомом препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У ході лікування слід здійснювати ретельний контроль ниркової функції так само точно, як це вимагається при нирковій недостатності.

Тіазиди можуть бути непридатні для хворих з порушенням ниркової функції, вони неефективні при показниках креатиніну ≤ 30 мл/хв (помірна або тяжка форма ниркової недостатності).

Гідрохлоротіазид може сприяти розвитку азотемії або посилювати її. Кумулятивні ефекти препарату можливі у хворих з порушенням ниркової функції. Якщо азотемія і олігурія, що посилюються, розвиваються під час лікування тяжкого прогресуючого захворювання нирок, сечогінну терапію необхідно припинити.

Геріатрія

Внаслідок зменшення серцево-судинних резервів у хворих літнього віку (понад 65 років) можлива підвищена чутливість до препарату.

Контроль і лабораторні аналізи

Гематологія

Необхідно періодично контролювати число білих клітин крові, щоб виявити можливу лейкопенію, обумовлену інгібітором АПФ (раміприлом), що входить до складу препарату Превенкор Плюс. Перевірку рекомендується проводити частіше у початковій фазі лікування та у хворих з порушенням ниркової функції, у хворих із супутнім колагенозним захворюванням (наприклад, червоним вовчаком, склеродермією) і у хворих, які застосовують інші препарати, здатні спричиняти зміни в картині крові.

Метаболізм

Необхідний відповідний контроль рівня електролітів і цукру у крові.

Ниркова функція

Застосування препарату Превенкор Плюс повинно супроводжуватися відповідним аналізом ниркової функції. У ході лікування необхідно проводити такий же суворий контроль ниркової функції, як і при нирковій недостатності.

Лактоза

Превенкор Плюс містить лактозу, тому пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати препарат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Деякі побічні ефекти (наприклад симптоми зниження артеріального тиску, такі як стан безтурботності, запаморочення, непритомність) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і швидкість його реакції, тому існує ризик в ситуаціях, коли особливо важливою є висока концентрація уваги та швидкість реакції (наприклад при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Виявлені та можливі взаємодії з лікарськими засобами представлені у таблиці нижче.

Назва	Поси-лання*	Ефект	Клінічне пояснення
Аліскірен	КД	Підвищений ризик розвитку гіпотензії, непритомності, інсульту, гіперкаліємії та змін функції нирок, включаючи ниркову недостатність	Комбінація препарату Превенкор Плюс з препаратами аліскірену протипоказана хворим на цукровий діабет (1 чи 2 типу) або хворим з помірною нирковою недостатністю і не рекомендована іншим групам пацієнтів.
Антациди	КД	Ніякого ефекту	У відкритому рандомізованому перехресному дослідженні із одноразовим дозуванням брали участь 24 суб’єкти чоловічої статі; було встановлено, що біодоступність раміприлу і фармакокінетичний профіль раміприлату не змінилися при одночасному прийомі антациду, гідроксидів магнію і алюмінію.
Аценокумарол	КД	Відсутність суттєвих змін артеріального тиску, часу тромботесту і факторів коагуляції при прийомі раміприлу	У подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, з багаторазовим дозуванням дослідженні фармакодинамічних взаємодій за участю 14 хворих, які страждали на артеріальну гіпертензію, призначали одночасно раміприл і терапевтичні дози аценокумаролу, при цьому артеріальний тиск, час тромботесту і фактори коагуляції істотно не змінилися.
Варфарин		При прийомі раміприлу – ніяких змін в антикоагулянтній дії	Одночасне призначення раміприлу з варфарином не впливало на антикоагулянтну дію.
Дигоксин	КД	Відсутні зміни рівнів раміприлу, раміприлату та дигоксину в сироватці при прийомі раміприлу.	У відкритому дослідженні за участю 12 суб’єктів при призначенні багаторазових доз раміприлу і дигоксину зміни рівнів раміприлу, раміприлату і дигоксину в сироватці не спостерігалося.
		Порушення електролітної рівноваги, спричинене тіазидом (головним чином, гіпокаліємія та гіпомагніємія), підвищений ризик токсичності дигоксину.	Клінічне значення токсичності дигоксину при прийомі тіазидів велике. Необхідно проводити моніторинг електролітів, зокрема рівнів калію і магнію в сироватці. Необхідне додаткове призначення калію і (або) магнію.
Засоби, що підвищують концентрацію калію в сироватці	КД	Збільшення рівня калію в сироватці	Оскільки раміприл знижує продукцію альдостерону, можливе збільшення рівня калію в сироватці. Калійзберігаючі діуретики, такі як спіронолактон, триамтерен і амілорид, і замінники калію потрібно призначати тільки у випадку документованої гіпокаліємії, з обережністю, і при постійному контролі калію в сироватці, оскільки вони можуть призвести до суттєвого підвищення калію в сироватці. При призначенні солезамінників, що містять калій, теж слід бути обережними (див. також «Нестероїдні протизапальні засоби»).
Літій	КД	Збільшення рівня літію в сироватці і симптоми токсичності літію	Підвищення рівнів літію і симптоми токсичності літію зареєстровані у хворих, які одержували інгібітори АПФ і тіазиди під час лікування літієм. Якщо ці препарати необхідно приймати одночасно, слід знизити дозу літію на 50 % при ретельному контролі концентрації літію, електролітів у сироватці крові та споживання рідини. Ці препарати слід призначати з обережністю, рекомендується постійно контролювати рівні літію в сироватці. При одночасному застосуванні сечогінного засобу ризик токсичності літію зростає.
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)	КД	Підвищений ризик зниження функції нирок і підвищення концентрації калію в сироватці.	Антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ можуть знизитися при одночасному прийомі НПЗЗ (наприклад індометацину). Одночасне лікування НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення ниркової функції та підвищення калію в сироватці.
		Можливе зниження сечогінного, натрійуретичного та антигіпертензивного ефектів.	При можливості слід уникати такої комбінації. Якщо це неможливо, рекомендовано постійний контроль креатиніну, калію в сироватці і маси тіла хворого, якщо НПЗЗ застосовують разом з Превенкором Плюс. Необхідно також контролювати артеріальний тиск і сечогінний ефект, підвищити дозу, якщо це необхідно, або відмінити НПЗЗ, здійснювати контроль ниркової функції.
Одночасна сечогінна терапія	КД	Гіпотензивні ефекти	У хворих, які одночасно приймають інгібітори АПФ та сечогінні засоби, особливо у випадку нещодавно розпочатої сечогінної терапії, в окремих випадках можливе надмірне зниження артеріального тиску на початку лікування. Після прийому початкової дози за хворими слід ретельно наглядати протягом декількох годин доти, доки не стабілізується артеріальний тиск (див. розділ «Особливості застосування»).
Протидіабетичні засоби (наприклад, інсулін і похідні сульфонілсечовини)	КД	Гіпоглікемічні реакції при прийомі інгібіторів АПФ.	Інгібітори АПФ можуть знижувати резистентність до інсуліну. В окремих випадках таке зниження може призвести до гіпоглікемічних реакцій у хворих, яких одночасно лікують протидіабетичними засобами. Отже, рекомендований особливо ретельний контроль рівня цукру в крові в початковій фазі одночасного прийому препаратів.
		Гіперглікемічні реакції при прийомі тіазидів.	Клінічне значення мінімальне або помірне, але ймовірне. Ефект може настати через декілька днів або місяців лікування. Слід контролювати зміни рівня цукру крові та забезпечити адекватний рівень калію. У разі необхідності додатково призначають калій і (або) коригують дози протидіабетичних препаратів.
Алкоголь, барбітурати, засоби для наркозу	Т	Ортостатична гіпотензія	Можлива ортостатична гіпотензія. Алкоголь, барбітурати і засоби для наркозу можуть посилювати антигіпертензивні ефекти. Слід уникати вживання алкоголю, застосування барбітуратів та засобів для наркозу, особливо на початку лікування.
Засоби, що спричиняють вивільнення реніну	Т	Посилення антигіпертензивного ефекту	Антигіпертезивні засоби, що обумовлюють вивільнення реніну, посилюють антигіпертензивний ефект раміприлу.
Кортикостероїдні засоби	Т	Можлива гіпокаліємія. Можлива відсутність антигіпертензивної відповідної реакції на тіазиди через затримку солей і води, спричинену кортикостероїдами.	Необхідний контроль рівня калію в сироватці та поповнення його рівня у разі необхідності. Необхідний контроль артеріального тиску і відповідне коригування дозування лікарських засобів.
М’язові релаксанти (типу кураре)	Т	Тіазидні препарати можуть спричиняти ефекти недеполяризувальних міорелаксантів	Тіазиди можуть посилити ефекти недеполяризувальних міорелаксантів і можуть подовжувати стан пригніченого дихання. Гіпокаліємія, обумовлена тіазидом, підвищує резистентність до деполяризації шляхом гіперполяризації кінцевого плато, що спричиняє посилення нейром’язової блокади.
			Необхідно контролювати і коригувати гіпокаліємію тіазидного походження. Може знадобитися зниження дози м’язового релаксанту недеполяризувальної дії, якщо перед призначенням міорелаксанту гіпокаліємію не можна скоригувати. Клінічне значення невідоме.
Симпатоміметики	Т	Зниження антигіпертензивного ефекту	Можливе ослаблення антигіпертензивної дії. Можливе зниження реакції артерій на норадреналін, однак цього зниження недостатньо для передбачення ефективності пресорного засобу при терапевтичному застосуванні. Клінічне значення невідоме.

Примітка: * КД – клінічне дослідження; Т – теоретично.

Взаємодія з їжею

Не було виявлено суттєвої взаємодії між раміприлом або гідрохлоротіазидом та прийомом їжі.

Вплив на лабораторні аналізи

Показники функції паращитовидних залоз

Гідрохлоротіазид стимулює ниркову реабсорбцію кальцію і може спричиняти гіперкальціємію. Це необхідно враховувати при проведенні тестів на функцію паращитовидних залоз.

Взаємовплив лікарського засобу і способу життя

Даних немає.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

Превенкор Плюс має антигіпертензивну і сечогінну властивості. Раміприл і гідрохлоротіазид застосовують окремо або разом для антигіпертензивної терапії. Антигіпертензивні ефекти обох сполук є взаємодоповнювальними.

Ефекти зі зниження артеріального тиску, які мають обидва компоненти при сумісному застосуванні, сильніші, ніж у кожного компонента при монотерапії. У хворих, яких лікували раміприлом і тіазидним діуретиком, суттєвих змін рівня калію в сироватці не було.

Фармакодинаміка

Раміприл. Застосування раміприлу спричиняє виражене зниження опору периферичних артерій.

Прийом раміприлу хворим на артеріальну гіпертензію призводить до зниження артеріального тиску в положенні лежачи і стоячи без збільшення частоти серцевих скорочень.

У  більшості  хворих  поява  антигіпертензивного ефекту після однієї дози проявляється через

1-2 години після прийому внутрішньо. Максимальний ефект одноразової дози, як правило, досягається через 3-6 годин після прийому внутрішньо. Антигіпертензивний ефект одноразової дози зазвичай триває до 24 годин.

Раптова відміна раміприлу не призводить до швидкого і надмірного оборотного підвищення артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид. Виведення води і солей починається приблизно через 2 години після прийому, досягає свого максимуму через 3-6 годин і триває від 6 до 12 годин.

Для розвитку антигіпертензивного ефекту потрібно декілька днів, а для досягнення оптимального терапевтичного ефекту необхідно 2-4 тижні.

Фармакокінетика

Раміприл

Всмоктування. Після прийому внутрішньо раміприл швидко всмоктується. За визначенням радіоактивності у сечі, яка є лише одним зі шляхів виведення, всмоктування раміприлу становить не менше 56 %. Прийом раміприлу одночасно з їжею не впливає суттєво на всмоктування.

Розподіл. У результаті активації/метаболізму проліків раміприлу у раміприлат біодоступність перорально прийнятого раміприлу становить приблизно 20 %.

Біодоступність раміприлату після перорального прийому 2,5 мг і 5 мг раміприлу становить приблизно 45 % порівняно з його доступністю після внутрішньовенного введення тих самих доз.

Максимальні концентрації раміприлу у плазмі крові досягаються в межах 1 години після перорального прийому. Максимальні концентрації раміприлату у плазмі крові досягаються через 2-4 години після перорального прийому раміприлу.

Зв’язок раміприлу і раміприлату з білками плазми крові становить приблизно 73 % і 56 % відповідно.

Метаболізм. Раміприл піддається інтенсивному первинному метаболізму в печінці, що призводить до утворення єдиного активного метаболіту – раміприлату (гідроліз, що відбувається, головним чином, у печінці). Окрім цієї реакції активації в раміприлат, раміприл глюкуронізується і перетворюється на дикетопіперазин раміприлу (складний ефір). Раміприлат теж глюкуронізується і перетворюється на дикетопіперазин раміприлату (кислота).

При введенні високих доз раміприлу (10 мг) зниження печінкової функції затримує метаболічне перетворення раміприлу в раміприлат, обумовлюючи підвищення рівня раміприлу в плазмі крові.

Виведення. Після перорального прийому 10 мг міченого радіоактивним ізотопом раміприлу приблизно 40 % загальної радіоактивності виводиться з каловими масами і приблизно 60 % –  із сечею. Період напіввиведення раміприлу становить приблизно 1 годину.

Приблизно 80-90 % метаболітів, що виявляються у сечі та жовчі, є метаболітами раміприлу і раміприлату. Глюкуронід раміприлу і дикетопіперазин раміприлу становлять близько 10-20 % загальної кількості метаболітів, тоді як на неметаболізований раміприл припадає близько 2 %.

Концентрація раміприлату в плазмі крові знижується у декілька фаз. Період напіввиведення у фазі початкового розподілу та виведення дорівнює приблизно 3 годинам. За цією фазою настає проміжна фаза (період напіввиведення: близько 15 годин) і кінцева фаза з дуже низькою концентрацією раміприлату в плазмі крові і періодом напіввиведення, що становить близько 4-5 днів.

Незважаючи на тривалу кінцеву фазу, одна добова доза раміприлу, що дорівнює 2,5 мг і вище, забезпечує рівноважні концентрації раміприлату в плазмі крові приблизно через 4 дні. «Ефективний»  період  напіввиведення,  що  відіграє  важливу  роль  при дозуванні, дорівнює

13-17 годинам в умовах застосування багаторазових доз.

Виведення раміприлату нирками знижене у хворих з порушенням ниркової функції, нирковий кліренс раміприлату пропорційно залежить від кліренсу креатиніну. Це призводить до збільшення концентрації раміприлату в плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж у хворих з нормальною нирковою функцією (див. розділ «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Всмоктування: при пероральному застосуванні всмоктується приблизно 70 % гідрохлоротіазиду; біодоступність становить близько 70 %.

Розподіл: майже 40 % гідрохлоротіазиду зв’язується із білками плазми крові.

Метаболізм: гідрохлоротіазид піддається незначному печінковому метаболізму; не виявлено здатності індукувати або пригнічувати ізоферменти  СYР 450.

Виведення: гідрохлоротіазид виводиться, в основному, нирками (більше 95 %) в незміненому стані. Після перорального застосування однієї дози 50-70 % виводиться в межах 24 годин.

Період напіввиведення становить 5-6 годин. При нирковій недостатності виведення знижується, а період напіввиведення подовжується. Нирковий кліренс гідрохлоротіазиду тісно пов’язаний із кліренсом креатиніну.

Особливі групи пацієнтів

Педіатрія

Даних немає.

Геріатрія

У здорових добровольців віком 65-76 років кінетика раміприлу і раміприлату схожа з кінетикою у молодих здорових добровольців.

Стать

Даних немає.

Раса

Середня реакція у відповідь на монотерапію інгібітором АПФ була нижче у чорношкірих хворих з артеріальною гіпертензією (зазвичай група хворих на артеріальну гіпертензію з низьким рівнем реніну), ніж у хворих інших рас.

Серцево-судинна недостатність

Кліренс гідрохлоротіазиду може бути зниженим у хворих із застійною серцевою недостатністю.

Період годування груддю

Гідрохлоротіазид проникає в грудне молоко у невеликих кількостях.

Дослідження на тваринах показали, що раміприл проникає в грудне молоко.

Печінкова недостатність

Істотних змін у фармакокінетиці гідрохлоротіазиду при цирозі печінки не відзначено.

У  хворих  з  порушенням  печінкової  функції  рівень  раміприлу в плазмі крові збільшився у

3-6 разів, але максимальні концентрації раміприлату у таких хворих не відрізняються від максимальних концентрацій, що спостерігалися у хворих з нормальною функцією печінки.

Метаболізм у печінці не відіграє великої ролі у виведенні гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид не можна призначати при печінковій комі та у передкоматозному стані. Його слід застосовувати з обережністю хворим із прогресуючим захворюванням печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Виведення раміприлу, раміприлату і його метаболітів нирками знижене у хворих з порушенням функції нирок, а нирковий кліренс раміприлату пропорційно залежить від кліренсу креатиніну. Це призводить до збільшення концентрації раміприлату в плазмі крові, яка знижується повільніше, ніж у хворих з нормальною функцією нирок.

Після багаторазового застосування дози раміприлу 5 мг у хворих із кліренсом креатиніну нижче 40 мл/хв/1,73м² збільшується С_max та AUC раміприлу і раміприлату порівняно з хворими з нормальною функцією нирок.

Кліренс гідрохлоротіазиду при нирковій недостатності знижується.

Гідрохлоротіазид повинен мати достатню концентрацію в точці прикладання його дії в ниркових канальцях для того, щоб забезпечити терапевтичний ефект. Гідрохлоротіазид потрапляє на місце своєї дії майже виключно в ході секреції в канальцеву рідину за допомогою сотранспортера органічних кислот. При помірному ступені ниркової недостатності для досягнення достатніх концентрацій препарату на місці його дії потрібні вищі дози у зв’язку зі зниженням канальцевої секреції при нирковій недостатності. Однак гідрохлоротіазид виявляється неефективним, якщо кліренс креатиніну зменшується нижче 30-50 мл/хв.

Генетичний поліморфізм

Даних немає.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 2,5 мг/12,5 мг: білі або майже білі таблетки ромбовидної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями та рискою. Гравірування «2.5» і «12.5», розділені рискою, на одній стороні та гравірування «АРО» ˗ на іншій стороні;

таблетки по 5 мг/25 мг: білі або майже білі таблетки ромбовидної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями та рискою. Гравірування «5» і «25», розділені рискою,  на одній стороні та гравірування «АРО» ˗ на іншій стороні;

таблетки по 10 мг/12,5 мг: оранжеві таблетки ромбовидної форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями та рискою. Гравірування «10» і «12.5», розділені рискою, на одній стороні та гравірування «АРО» ˗ на іншій стороні.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 25 ºС.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Апотекс Інк./Apotex Inc.

Місцезнаходження.

Випуск серії:

150 Сігнет Драйв, Торонто, Онтаріо, Канада, M9L 1T9

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9

Пакування:

4100 Вестон Роад, Вестон, Онтаріо, Канада, M9L 2Y6

4100 Weston Road, Weston, Ontario, Canada, M9L 2Y6

Виробництво, контроль якості та випуск серії:

Етобікок сайт, 50 Стейнвей БЛВД, Етобікок, Онтаріо, Канада, M9W 6Y3

Etobicoke site, 50 Steinway BLVD, Etobicoke, Ontario, Canada, M9W 6Y3