Тасигна інструкція, показання, склад, побічні ефекти, ціни в аптеках

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 165,45 мг нілотинібу гідрохлориду моногідрату, що відповідає 150 мг  нілотинібу безводної основи; або 220,6 мг нілотинібу  гідрохлориду моногідрату, що відповідає 200 мг нілотинібу безводної основи;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), для капсул по 150 мг – заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма.

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 150 мг – червоні непрозорі  капсули із чорним аксіальним написом «NVR» і «BCR», що містять порошок від білого до жовтуватого кольору;

капсули по 200 мг – світло-жовті непрозорі капсули із червоним аксіальним написом «NVR» і «TKI», що містять порошок від білого до жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

 Код АТX L01X E08.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Нілотиніб – потужний селективний інгібітор активності тирозинкінази Abl онкопротеїну
BCR-ABL, що діє в клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах. Препарат міцно зв’язується в ділянці зв’язування АТФ, формуючи таким чином потужний інгібітор дикого типу BCR-ABL, і зберігає активність проти 32 із 33 резистентних до іматинібу мутуючих форм BCR-ABL. Унаслідок такої біохімічної активності нілотиніб вибірково інгібує проліферацію і індукує апоптоз у клітинних лініях і в первинних позитивних за філадельфійською хромосомою лейкемічних клітинах, отриманих у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією. На моделі хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ) у мишей після перорального введення тільки нілотинібу спостерігалося зменшення пухлинної маси і подовження тривалості життя.

Тасигна незначно впливає або не впливає на більшість інших досліджених протеїнкіназ, включаючи серинпротеїнкіназу (Src), за винятком тромбоцитарного чинника росту (PDGF), рецептора тирозинкіназної активності (Kit CSF-1R, DDR) і ефринрецепторних кіназ, які препарат інгібує при концентраціях, що досягаються після перорального застосування в терапевтичних дозах, рекомендованих для лікування ХМЛ (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Кіназний профіль нілотинібу (фосфорилювання IC₅₀ нМ)

BCR-ABL	PDGFR	KIT
20	69	210

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального застосування нілотинібу пікова концентрація досягається протягом 3 годин; абсорбція становить приблизно 30 %. При застосуванні  разом з їжею С_max і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC) порівняно з такими при застосуванні натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При застосуванні препарату Тасигна через 30 хвилин або 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на
29 % та 15 % відповідно. Абсорбція нілотинібу (відносна біодоступність) може знижуватися приблизно на 48 % і на 22 % у пацієнтів, які перенесли відповідно тотальну гастректомію або часткову резекцію шлунка.

Розподіл.       

Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,71. Зв’язування з білками плазми крові, з огляду на дані, отримані в експериментах in vitro, становить приблизно 98 %.

Біотрансформація.

Основними шляхами метаболізму є окислення та гідроксилювання. Основний циркулюючий в сироватці крові компонент представлений нілотинібом. Жоден з метаболітів не відіграє істотної ролі у фармакологічній активності нілотинібу. Нілотиніб головним чином метаболізується CYP3A4, можливо частково – CYP2C8.

Виведення.

Після разового застосування здоровим добровольцям нілотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, більше 90 % дози виводилось протягом 7 днів, переважно з калом (94 % дози). Вихідний препарат становив 69 % дози.

Уявний період напіввиведення, що розраховувався для фармакокінетики багатократної дози при щоденному застосуванні, становив близько 17 год. Вираженість варіабельності фармакокінетики нілотинібу у різних пацієнтів коливається від помірної до високої.

Лінійність/нелінійність.

Експозиція нілотинібу в рівноважному стані дозозалежна з менше ніж дозопропорційним підвищенням системної експозиції при дозуванні, що перевищує 400 мг один раз на добу. Добова сироваткова експозиція нілотинібу при застосуванні в дозі 400 мг двічі добу в рівноважному стані була на 35 % вища, ніж за умови застосування 800 мг один раз на добу. Системна експозиція (AUC) нілотинібу в рівноважному стані при дозуванні 400 мг двічі на добу була приблизно на 13,4 % вище, ніж при застосуванні 300 мг двічі на добу. Середня залишкова  і  максимальна  концентрації  нілотинібу  впродовж  12  місяців  були  приблизно  на 15,7 % і на 14,8 % вищими після застосування 400 мг двічі на добу порівняно з такими при застосуванні 300 мг двічі на добу. Значущого збільшення експозиції нілотинібу при підвищенні дози з 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відмічалось.

Рівноважний стан досягався переважно на 8-й день. Підвищення плазмової експозиції нілотинібу між першою дозою та рівноважним станом було приблизно 2-кратним при застосуванні 1 раз на добу та 3,8-кратним при застосуванні препарату 2 рази на добу.

Дослідження біодоступності/біоеквівалентності

Доведено, що однократна доза 400 мг нілотинібу, 2 капсули по 200 мг, за умови, що вміст кожної капсули був висипаний в одну чайну ложку яблучного пюре, була біоеквівалентною однократній дозі двох закритих капсул по 200 мг.

Доклінічні дані з безпеки.

Нілотиніб вивчали в ході досліджень фармакологічної безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, репродуктивної токсичності, фототоксичності і канцерогенності (миші, щурі).

Нілотиніб не впливав на центральну нервову систему або функцію дихання. In vitro дослідження кардіологічної безпеки показали подовження інтервалу QT та збільшення тривалості потенціалу дії на моделі ізольованого серця кроля під впливом нілотинібу. Не спостерігалося впливу на показники ЕКГ у собак або мавп при введенні препарату протягом 39 тижнів або в ході спеціальних телеметричних досліджень на собаках.

Дослідження токсичності повторної дози на собаках тривалістю до 4 тижнів і на яванських макаках тривалістю до 9 місяців виявили, що печінка є основним цільовим органом для токсичності нілотинібу. Зміни включали підвищення активності АЛТ і лужної фосфатази, а також патогістологічні зміни (головним чином гіперплазію/гіпертрофію синусоїдальних клітин або куперівських клітин, гіперплазію жовчної протоки і парапортальний фіброз). У більшості випадків зміни біохімічних показників були оборотними протягом чотиритижневого періоду відновлення, а оборотність патогістологічних змін виявилася лише частковою. Експозиція при найнижчих рівнях дозування, при яких спостерігався вплив на печінку, була нижчою, ніж експозиція у людини при дозі 800 мг/добу. У мишей і щурів, яким вводили препарат протягом 26 тижнів, відмічені тільки незначні зміни в печінці. У щурів, собак і мавп у більшості випадків спостерігалося оборотне підвищення рівня холестерину.

Дослідження генотоксичності з використанням бактеріальних систем in vitro і систем in vitro та in vivo систем ссавців, із застосуванням і без застосування метаболічної активації, не виявили доказів мутагенного потенціалу нілотинібу.

Під час 2-річного дослідження канцерогенності у щурів основним органом-мішенню непухлинних уражень була матка (розширення, судинна ектазія, гіперплазія ендотеліальних клітин, запалення та/або епітеліальна гіперплазія). Ознак канцерогенності при введенні нілотинібу у дозах 5, 15 та 40 мг/кг/д не було. Вплив (за AUC) найвищої дози являв собою
2–3-кратний вплив на людину у стані спокою (800 мг/д нілотинібу).

Під час 26-тижневого дослідження канцерогенності у мишей Tg.rasH2, де нілотиніб вводили в дозах 30, 100 та 300 мг/кг/д, папіломи шкіри/ карциноми були виявлені при дозі 300 мг/кг, що являє собою 30–40-кратний вплив на людину (на основі AUC) у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по 400 мг двічі на добу). Рівень, що не викликає видимих негативних ефектів (щодо пухлинних уражень шкіри), становить 100 мг/кг/д, що відповідає приблизно
10–20-кратному впливу на людину у максимальній затвердженій дозі 800 мг/д (що вводиться по 400 мг двічі на добу). Основними органами-мішенями непухлинних уражень були шкіра (епідермальна гіперплазія), зуби у процесі росту (дегенерація/атрофія емалевого органа верхніх різців і запалення ясен/ одонтогенного епітелію різців) і тимус (збільшення частоти та/або тяжкості зниження рівня лімфоцитів).

Нілотиніб не був тератогенним, але проявляв ембріо- і фетотоксичність при дозах, що також є токсичними для матері. Підвищена частота випадків втрати ембріона у післяімплантаційний період спостерігалась під час досліджень фертильності при введенні препарату самцям і самкам, а також у ході дослідження ембріотоксичності при введенні препарату самкам. У ході досліджень ембріотоксичності спостерігалися ембріолетальність і вплив на плід (переважно зниження маси плода, зміни внутрішніх органів і скелета) у щурів та підвищена резорбція плода і ураження скелета у кролів. У дослідженнях до- та післяпологового розвитку у щурів при введенні матерям нілотиніб спричиняв зниження маси тіла у потомства з відповідними змінами фізичних параметрів розвитку, а також зниження індексів спаровування і фертильності у потомства. Експозиція нілотинібу у самок при рівнях, що не призводять до побічних реакцій, була переважно нижчою або дорівнювала експозиції у людини при застосуванні дози 800 мг/добу.

У ході дослідження нілотиніб вводили за допомогою перорального зонда статевонезрілим щурам з першого тижня після народження і до дозрівання (70 днів після народження) в дозах 2, 6 і 20 мг/кг/добу. Крім стандартних параметрів дослідження, оцінювали основні етапи розвитку, впливу на ЦНС, спаровування і фертильності. З огляду на зниження маси тіла у обох статей та уповільнений розвиток крайньої плоті у самців (що може бути пов'язано зі зменшенням маси тіла), вважається, що у  щурів рівень дози, при якому не спостерігалося побічних ефектів, становив 6 мг/кг/добу. Загалом профіль токсичності у статевонезрілих щурів був зіставним з таким у дорослих щурів.

Впливу на кількість/рухливість сперматозоїдів або фертильність у самців і самок щурів, що отримували максимальні протестовані дози, які приблизно в 5 разів перевищують рекомендовану дозу для людини, не відзначено.

Доведено, що нілотиніб поглинає світло в діапазонах UV-B і UV-A, а також розподіляється в шкірі, проявляючи фототоксичний потенціал in vitro. При цьому подібних ефектів in vivo не спостерігалося. Таким чином, є підстави вважати, що ризик фотосенсибілізації у пацієнтів, які застосовують нілотиніб, є дуже низьким.

Клінічні характеристики.

Показання.

Капсули 150 мг

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Капсули 200 мг

Лікування уперше діагностованої хронічної фази хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою.

Лікування хронічної фази та фази акселерації (ФА) хронічної мієлоїдної лейкемії (Ph+ ХМЛ) у дорослих пацієнтів з філадельфійською хромосомою у разі резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи терапію іматинібом.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до нілотинібу та інших компонентів препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Тасигну можна застосовувати за клінічними показниками у комбінації з гематопоетичними факторами росту, такими як еритропоетин або колонієстимулюючий фактор гранулоцитів     (G-CFS). У разі клінічної необхідності його можна застосовувати з гідроксисечовиною або анагрелідом.

Нілотиніб метаболізується переважно в печінці, а також є субстратом для ефлюксного насоса багатьох препаратів, Р-глікопротеїну (P-gp). Отже, на абсорбцію і подальше виведення системно абсорбованого нілотинібу можуть впливати препарати, що інгібують CYР3A4 і/або
P-gp.

Препарати, що можуть підвищувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові

Одночасне застосування нілотинібу з іматинібом (субстрат і модератор P-gp і CYP3A4 спричинювало слабку інгібуючу дію на CYP3A4 і/або P-gp. При одночасному застосуванні обох препаратів AUC іматинібу збільшувалось на 18–39 %, а AUC нілотинібу – на 18–40 %.

Біодоступність нілотинібу у здорових добровольців підвищувалася в 3 рази при одночасному застосуванні із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом. Таким чином, слід уникати супутнього застосування сильних інгібіторів CYP3A4 (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, ритонавір, кларитроміцин і телітроміцин, але не обмежуючись тільки ними). Слід розглянути можливість застосування альтернативного супутнього лікування з мінімальною інгібуючою дією на CYP3A4 або з відсутністю такої дії.

Препарати, що можуть знижувати концентрацію нілотинібу у сироватці крові

Рифампіцин, потужний індуктор CYP3A4, підвищує на 64 % С_max та скорочує на 80 % AUC нілотинібу.  Рифампіцин та нілотиніб не слід застосовувати одночасно.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (наприклад фенітоїну, рифампіцину, карбамазепіну, фенобарбіталу і звіробою) може зменшити експозицію нілотинібу. У разі коли пацієнтам показані індуктори CYP3A4, слід розглянути можливість застосування альтернативних засобів з менш вираженою здатністю індукувати ферменти.

Нілотинібу властива рН-залежна розчинність з нижчою розчинністю при вищому рН. У здорових добровольців при застосуванні 40 мг езомепразолу на добу протягом 5 днів шлунковий рН був значно підвищеним, але абсорбція нілотинібу лише помірно знизилася (зниження на 27 % С_max і на 34 % AUC_0-∞). У разі потреби Тасигну можна застосовувати одночасно з езомепразолом або іншими інгібіторами протонної помпи.

У ході проведення досліджень за участю здорових добровольців не спостерігали значних змін у фармакокінетиці нілотинібу, якщо дозу 400 мг Тасигни одноразово приймали через 10 годин після фамотидину або за 2 години до нього. Таким чином, коли є необхідним  одночасне застосовування Н₂–блокатора, останній можна приймати  приблизно за 10 годин до застосування Тасигни або через 2 години після цього.

У ході подібних досліджень при застосуванні антацидних засобів (алюмінію гідроксид/ магнію  гідроксид/ симетикон) за 2 години до або після застосування дози 400 мг одноразово не спостерігалося значних змін у фармакокінетиці нілотинібу. Таким чином, коли є необхідним  одночасне застосовування антацидів, останні можна приймати  приблизно за 2 години до застосування Тасигни або через 2 години після цього.

Препарати, на системну концентрацію яких може впливати нілотиніб

Нілотиніб визначений як конкурентний інгібітор CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 і UGT1A1 in vitro з найбільш низьким значенням Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мікром).

У ході дослідження взаємодії лікарських засобів, які вводили одноразово здоровим добровольцям застосування 25 мг варфарину, чутливого субстрату CYP2C9, та 800 мг нілотинібу не призвело до будь-яких змін фармакокінетики або фармакодинаміки варфарину при вимірюванні протромбінового часу (PT) та міжнародного нормалізованого відношення (INR). Дані у рівноважному стані відсутні. Дані цього дослідження свідчать про те, що клінічно значима лікарська взаємодія між нілотинібом та варфарином є менш імовірною при дозах варфарину до 25 мг. У зв’язку з відсутністю даних у рівноважному стані рекомендовано проводити контроль фармакодинамічних показників варфарину (INR або PT) після початку лікування нілотинібом (принаймні протягом перших 2 тижнів).

У пацієнтів з ХМЛ нілотиніб, що застосовувався у дозі 400 мг двічі на день протягом 12 днів, підвищував експозицію мідазоламу (субстрату CYP3A4), що застосовувався перорально, в       2,6 раза та 2 рази відповідно. Нілотиніб є помірним інгібітором CYP3A4. Як результат, експозиція інших препаратів, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, певні інгібітори        ГМГ-KоА-редуктази), може бути підвищена при сумісному застосуванні з нілотинібом. При сумісному застосуванні з нілотинібом препаратів, які є субстратами CYP3A4 і мають низький терапевтичний індекс (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, дигідроерготамін, ерготамін, фентаніл, сиролімус, такролімус),  може буди необхідним належний моніторинг та коригування дози.

Антиаритмічні препарати і інші лікарські засоби, що можуть пролонгувати інтервал QT

Слід уникати одночасного застосування антиаритмічних препаратів (включаючи аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол), а також інших лікарських засобів, здатних подовжувати інтервал QT (включаючи хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил і пімозид).

Взаємодії з їжею

У разі застосування разом з їжею абсорбція та біодоступність препарату Тасигна підвищуються, що призводить до вищої концентрації у сироватці крові.

У будь-який час слід уникати вживання грейпфрутового соку і інших продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4.

Особливості застосування.

Для дозування 150 мг

Мієлосупресія

Лікування із застосуванням Тасигни часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3/4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування препарату Тасигна або зниженням дози.

Подовження інтервалу QT

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослідження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою Ph+ ХМЛ-ХФ зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. При рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу  у   жодного  з   пацієнтів   не   зафіксовано  абсолютного  значення  QTсF,  що  перевищує

480 мсек, а також явищ двонаправленої шлуночкової тахікардії.

У дослідженні за участю здорових добровольців з експозицією, порівнянною з експозицією хворих, усереднене за часом значення зміни QTcF від початкового рівня, за винятком плацебо, становило 7 мс (ДІ ± 4 мс). У жодного з учасників тривалість QTcF не перевищувала 450 мс. Крім того, під час дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не виявлено епізодів двобічної шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують неправильно: одночасно з сильними інгібіторами CYP 3A4 та/або з лікарськими препаратами, які подовжують інтервал QT, та/або з їжею. Наявність гіпокаліємії та гіпомагніємії може додатково посилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Для дозування 200 мг

Мієлосупресія

Лікування із застосуванням Тасигни часто супроводжується тромбоцитопенією, нейтропенією і анемією (3/4 ступінь згідно з загальними критеріями токсичності Національного інституту раку [NCI CTC]). Частота таких випадків вища у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, зокрема у пацієнтів з ХМЛ-ФА. Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших 2 місяців і потім щомісячно або за клінічними показаннями. В більшості випадків мієлосупресія є оборотною і регулюється тимчасовим припиненням застосування препарату Тасигна або зниженням дози.

Подовження інтервалу QT

Отримані дані свідчать про те, що нілотиніб може подовжувати фазу реполяризації шлуночків серця (інтервал QT на ЕКГ) залежно від концентрації.

У ході дослідження фази ІІІ за участю пацієнтів з уперше діагностованою Ph+ ХМЛ-ХФ зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги, що спостерігалося в групі нілотинібу (300 мг двічі на добу), становила 6 мсек. При рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу   у   жодного  з   пацієнтів   не   зафіксовано  абсолютного  значення  QTсF,  що  перевищує

480 мсек, а також явищ двонаправленої шлуночкової тахікардії.

У ході дослідження фази ІІ у пацієнтів з ХМЛ за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості в хронічній фазі і фазі акселерації при застосуванні нілотинібу у дозі 400 мг
2 рази на добу зміна середнього значення за часом інтервалу QTcF в рівноважному стані становила відповідно 5 і 8 мсек. Значення QTcF, що перевищує 500 мсек, зафіксовано у 4 пацієнтів (< 1% пацієнтів). В клінічних дослідженнях епізоди двобічної шлуночкової тахікардії не спостерігалися.

У ході дослідження за участю здорових добровольців при експозиції, порівнянній з експозицією у хворих, середнє за часом значення зміни QTcF, за винятком плацебо, становило 7 мсек
(ДІ ± 4 мсек). У жодного учасника довжина QTcF не перевищувала 450 мсек. Крім того, під час проведення дослідження не зафіксовано випадків клінічно значущої аритмії. Зокрема, не спостерігалося епізодів двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої).

Можливе значне подовження інтервалу QT у випадках, коли нілотиніб застосовують неправильно: разом з їжею та/або сильними інгібіторами CYP3A4, та/або лікарськими препаратами з відомою здатністю пролонгувати QT. Таким чином, слід уникати застосування препарату разом з їжею і одночасного застосування із сильними інгібіторами CYP3A4 і/або лікарськими засобами з відомою здатністю пролонгувати QT. Наявність гіпокаліємії і гіпомагніємії може додатково підсилювати цей ефект. Подовження інтервалу QT може призводити до летального наслідку.

Для дозування 150 мг та 200 мг

Тасигну слід застосовувати з обережністю пацієнтам із пролонгованим QT або з високим ризиком виникнення подовження QT, а саме:

- пацієнтам з вродженим синдромом пролонгації QT;

- пацієнтам з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, включаючи недавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію або клінічно значущу брадикардію;

- тим, хто приймає антиаритмічні лікарські засоби або інші речовини, що призводять до подовження QT.

Рекомендовано проводити ретельний контроль за впливом на інтервал QTc, а також доцільно зробити базову ЕКГ до початку лікування препаратом Тасигна і в подальшому за клінічними показаннями. Гіпокаліємія та гіпомагніємія потребують корекції до призначення препарату Тасигна і періодичного контролю протягом лікування.

Раптова смерть

У ході клінічних досліджень отримано повідомлення про нечасті випадки (від 0,1 до 1%) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які застосовували Тасигну і мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань. Часто відмічались супутні захворювання, в тому числі злоякісні новоутворення, що вимагають одночасного медикаментозного лікування. Порушення реполяризації шлуночків також могли бути сприяючими чинниками раптової смерті. Не було повідомлень про випадки раптової смерті в ході дослідження фази ІІІ при вперше діагностованій Ph+ ХМЛ-ХФ.

Затримка рідини

Тяжкі форми затримки рідини, такі як плевральний випіт, набряк легенів та перикардіальний випіт, спостерігались нечасто (від 0,1 до 1%) у дослідженні III фази у пацієнтів з уперше діагностованою ХМЛ. Подібні явища спостерігались у постмаркетинговий період. Слід ретельно досліджувати  непередбачене швидке збільшення маси тіла. При появі ознак значної затримки рідини під час лікування нілотинібом необхідно оцінити причину цього явища та призначити пацієнту відповідну терапію.

Серцево-судинні явища

Серцево-судинні явища було зареєстровано в рандомізованому дослідженні нілотинібу
(фаза III) у пацієнтів з вперше діагностованою ХМЛ та спостерігались в постмаркетингових звітах. При середній тривалості терапії 60,5 місяця в клінічних дослідженнях випадки серцево-судинних явищ 3/4 ступеня включали оклюзійні захворювання периферичних артерій (1,4% та 1,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно), ішемічну хворобу серця (2,2 % та 6,1% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно) та ішемічні судинні явища (1,1% та 2,2% при застосуванні 300 мг та 400 мг два рази на день відповідно). Якщо виникають гострі симптоми серцево-судинних явищ, пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря. Стан серцево-судинної системи пацієнтів потрібно оцінити, і фактори ризику з боку серцево-судинної системи слід контролювати під час терапії препаратом Тасигна відповідно до стандартів лікування.

Реактивація гепатиту B

Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, відбувалася після отримування інгібіторів BCR-ABL-тирокінази.

У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводило до необхідності трансплантації печінки або мало летальний наслідок. Перед початком лікування препаратом Тасигна пацієнтів необхідно обстежити на наявність HBV-інфекції.

Перед початком лікування пацієнтів з позитивною серологічною реакцією на гепатит B (включаючи пацієнтів з хворобою в активній фазі) та пацієнтів, у яких визначена наявність НВV-інфекції, слід направити на консультацію до інфекціоністів та гепатологів, які мають досвід лікування гепатиту В. Носіїв вірусу гепатиту B, які потребують лікування за допомогою препарату Тасигна, слід ретельно перевіряти щодо наявності симптомів активної інфекції гепатиту B під час лікування та протягом декількох місяців після закінчення терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Спеціальний моніторинг пацієнтів з хронічною Ph+ ХМЛ, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді

Критерії для припинення лікування

Можна зважити можливість припинення лікування для пацієнтів, які демонструють експресію типових транскриптів BCR-ABL, e13a2/b2a2 або e14a2/b3a2. У пацієнтів мають бути наявні типові транскрипти BCR-ABL, які дають змогу кількісно визначити BCR-ABL, оцінити глибину молекулярної відповіді та провести аналіз можливої втрати молекулярної ремісії після припинення застосування препарату Тасигна.

Моніторинг пацієнтів, які припинили лікування

Частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL у пацієнтів, які є прийнятними кандидатами для припинення лікування, слід здійснювати із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді, з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Необхідно оцінювати рівні транскриптів BCR-ABL до та після припинення лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).

Втрата великої молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) або підтверджена втрата MR4 (за результатами двох послідовних сеансів вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні, які вказують на втрату MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS)) є підставою для відновлення лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо по втрату ремісії. Під час фази без лікування можливий молекулярний рецидив, отже, довгострокові результати поки що відсутні. Тому дуже важливо проводити частий моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL та загальний клінічний аналіз крові з підрахунком формених елементів з метою виявлення можливої втрати ремісії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для пацієнтів, які не можуть досягти MMR після трьох місяців повторного лікування, слід провести тестування на мутацію домену кінази BCR-ABL.

Лабораторні тести та моніторинг

Ліпідний профіль крові

У дослідженні фази ІІІ за участю пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 1,1 % пацієнтів, що отримували   400   мг   нілотинібу   двічі   на  день,  встановлено  підвищення  рівня  холестерину 3/4 ступеня; однак у групі пацієнтів, що отримували 300 мг нілотинібу двічі на день, підвищення рівня холестерину 3/4 ступеня не відзначено. Рекомендується визначати профіль ліпідів до початку терапії препаратом та проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування і щонайменше щорічно при тривалому лікуванні. При виникненні необхідності лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (ліпідознижувальними засобами) перед початком лікування слід ознайомитись із особливостями взаємодії даних засобів, оскільки певні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази метаболізуються тим же шляхом, що і CYP3A4.

Глюкоза крові

У дослідженні фази ІІІ за участю пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ у 6,9 % пацієнтів, що отримували 400 мг нілотинібу двічі на день, та у групі пацієнтів (7,2 %), що отримували
300 мг нілотинібу двічі на день, встановлено підвищення рівня глюкози 3–4 ступеня. Рекомендується проводити оцінку рівня глюкози до початку терапії препаратом, протягом лікування та за відповідними клінічними показаннями. При виникненні необхідності проведення терапії нілотинібом слід застосовувати стандартні схеми лікування.

Взаємодія з лікарськими засобами

Слід уникати призначення Тасигни разом із сильними інгібіторами CYP3A4 і препаратами, що можуть подовжувати інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби (включаючи кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір, але не обмежуючись ними). Якщо потрібне лікування із застосуванням одного з цих засобів, рекомендується по можливості перервати терапію Тасигною. Якщо тимчасове припинення застосування Тасигни неможливе, показане ретельне спостереження за станом пацієнта для виявлення подовження інтервалу QT.

Одночасне застосування Тасигни з препаратами, що є потужними індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном, фенобарбіталом та звіробоєм), ймовірно, призводитиме до клінічно значущого зниження експозиції нілотинібу. Таким чином, для одночасного застосування пацієнтам, які застосовують Тасигну, слід обирати альтернативні терапевтичні засоби з менш вираженою здатністю індукувати CYP3A4.

Вплив їжі

Їжа підвищує біодоступність нілотинібу. Препарат Тасигна не можна приймати разом з їжею.

Препарат слід застосовувати через 2 години після їди. Їжу не слід приймати принаймні протягом однієї години після прийому дози. Вживання грейпфрутового соку і інших харчових продуктів з відомою здатністю інгібувати CYP3A4 слід уникати у будь-який час.

Пацієнти, які не можуть проковтнути капсулу, можуть висипати вміст капсули в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.

Порушення функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Застосування разової дози нілотинібу 200 мг призводило до збільшення AUC відповідно на 35 %, 35 % і 19 % у пацієнтів з легкою, помірною і тяжкою печінковою недостатністю порівняно з контрольною групою пацієнтів з нормальною функцією печінки. Прогнозована в рівноважному стані С_max нілотинібу показала підвищення на 29 %, 18 % і 22 % відповідно. З клінічних досліджень виключали  пацієнтів  з  рівнем  аланінамінотрансферази і/або  аспартатамінотрансферази,  що  більше  ніж  у  2,5  раза (або більше ніж у 5 разів за наявності захворювання) перевищують верхню межу норми, і/або з рівнем загального білірубіну, що більше ніж в 1,5 раза перевищує верхню межу норми. Метаболізм нілотинібу відбувається переважно в печінці, внаслідок цього пацієнти з порушенням функції печінки можуть мати підвищену експозицію нілотинібу. Отже, рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з печінковою недостатністю.

Сироваткова ліпаза

Спостерігалося підвищення рівня сироваткової ліпази. Рекомендується з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з панкреатитом в анамнезі. Якщо підвищення рівня ліпази супроводжується абдомінальними симптомами, слід припинити застосування препарату і провести відповідні діагностичні заходи для виключення панкреатиту.

Тотальна гастректомія

Біодоступність нілотинібу може бути зниженою у пацієнтів, які перенесли тотальну гастректомію. Слід розглянути питання про частіший контроль стану таких пацієнтів.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується проведення корекції клінічно значущого зневоднення і лікування високого рівня сечової кислоти до початку застосування препарату Тасигна.

Лактоза

Оскільки капсули містять лактозу, Тасигна не рекомендується пацієнтам із такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, тяжкий дефіцит лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування Тасигни вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали наявність репродуктивної токсичності. Не слід застосовувати Тасигну під час вагітності, за винятком випадків нагальної необхідності. Якщо препарат застосовують під час вагітності, пацієнтку потрібно проінформувати про можливий ризик для плода.

Якщо жінка, яка отримує нілотиніб, планує вагітність, можливість припинення лікування може розглядатися на підставі наявності критеріїв, описаних в розділах «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування». Дані щодо вагітності у пацієнток, які намагаються досягти ремісії без лікування (TFR), обмежені. Якщо вагітність запланована на етапі TFR, пацієнтка має бути поінформована про можливу потребу відновлення лікування препаратом Тасигна під час вагітності.

Жінки репродуктивного віку. Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні протизаплідні засоби під час застосування препарату Тасигна та протягом двох тижнів після закінчення терапії.

Годування груддю. Невідомо, чи виділяється нілотиніб у грудне молоко людини. Дослідження на тваринах показують, що препарат екскретується в грудне молоко. Жінкам не слід годувати груддю у період лікування препаратом Тасигна, оскільки не можна виключити існування ризику для дитини.

Фертильність. У дослідженнях на тваринах не було виявлено впливу на фертильність самців та самок щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам, які відчувають запаморочення,  стомлюваність, погіршення зору або інші побічні реакції, що потенційно впливають на здатність безпечно керувати автотранспортом або іншими механізмами, слід утриматися від цих видів діяльності на час, поки такі явища тривають.

Спосіб застосування та дози.

Для дозування 150 мг

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностування та лікування пацієнтів з ХМЛ.

Дозування

Рекомендована доза препарату Тасигна становить 300 мг двічі на добу. Терапію необхідно продовжувати, доки спостерігається відповідь на лікування.

Для застосування дози 400 мг двічі на добу (див. «Корекцію дози» нижче) використовують тверді капсули  по 200 мг. Якщо пацієнт пропустив прийом препарату, не слід приймати додаткову дозу; потрібно продовжити застосування Тасигни відповідно до призначення.

Пацієнти у хронічній фазі ХМЛ, позитивної за філадельфійською хромосомою, які отримували препарат Тасигна як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5)

Слід зважити можливість припинення лікування пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування препаратом Тасигна в дозі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі тривалості глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування препарату Тасигна має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти, які припинили лікування препаратом Тасигна потребують диференційного моніторингу рівнів транскриптів BCR-ABL та загального аналізу крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року і надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не втратили MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися до початкового графіка моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування препарату Тасигна слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг 1 раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування препаратом Тасигна, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR і надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози

Можлива тимчасова відміна лікування або зменшення дози препарату Тасигна для зниження гематологічної токсичності (нейтропенія, тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.

Таблиця 2

Корекція дози при нейтропенії та тромбоцитопенії

Вперше діагностовано ХМЛ в хронічній фазі. Доза 300 мг двічі на добу

АКН* <1,0х109/л та/або кількість тромбоцитів <50х109/л

1. Припинити прийом препарату Тасигна та контролювати формулу крові. 2. Поновити прийом протягом двох тижнів у попередній дозі, якщо АКН > 1,0х109/л та/або кількість тромбоцитів > 50х109/л. 3. Якщо показники крові залишаються низькими, може бути потрібне зменшення дози до 400 мг один раз на добу.

*АКН – абсолютна кількість нейтрофілів

Якщо виникає клінічно значуща помірна або тяжка негематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити, а після нормалізації стану можливе поновлення прийому препарату в дозі 400 мг 1 раз на добу. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову підвищити дозу до 300 мг двічі на добу.

При підвищенні сироваткової ліпази до 3–4 ступеня дозу знижують до 400 мг один раз на добу або припиняють прийом препарату. Рівні сироваткової ліпази слід контролювати щомісяця або за клінічними показаннями.

При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3–4-го ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну та печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Пацієнти літнього віку

Вік приблизно 12% учасників клінічного дослідження становив 65 років та більше. Суттєвих відмінностей щодо ефективності та безпеки препарату у пацієнтів віком ≥65 років у порівнянні з дорослими пацієнтами у віці 18–65 років не виявлено.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Клінічних досліджень за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили.

Оскільки нілотиніб та його метаболіти не виділяються нирками, підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок немає.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідності в корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки немає, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Пацієнти з захворюваннями серця

З клінічних досліджень виключали пацієнтів з неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця (наприклад, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійна серцева недостатність, нестабільна стенокардія або клінічно значуща брадикардія). Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам з такими захворюваннями серця.

Під час терапії препаратом Тасигна було зареєстровано підвищення загального рівня холестерину в сироватці крові. Ліпідні профілі слід визначити до початку терапії препаратом Тасигна, оцінюючи через 3 та 6 місяців після початку терапії та принаймні 1 раз на рік під час тривалої терапії.

Під час терапії препаратом Тасигна було зареєстровано підвищення рівня глюкози в крові. Рівень глюкози в крові слід оцінювати до початку терапії препаратом Тасигна та контролювати його протягом курсу лікування.

Спосіб застосування

Препарат Тасигна слід застосовувати 2 рази на добу з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Тверді капсули ковтають цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до та щонайменше протягом однієї години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст капсул можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре та відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт, відмінний від яблучного пюре.

Для дозування 200 мг

Терапію повинен призначати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з ХМЛ.

Дозування для пацієнтів з уперше діагностованою Ph+ ХМЛ хронічної фази (ХФ)

Рекомендована доза Тасигни становить 300 мг двічі на добу. Лікування продовжують доти, доки є відповідь на терапію.

Дозування для пацієнтів з Ph+ ХМЛ хронічної фази і ХМЛ-ФА за наявності резистентності або непереносимості попередньої терапії

Рекомендована доза Тасигни становить 400 мг двічі на добу. Лікування продовжують доти, доки є відповідь на терапію.

Для застосування дози 300 мг двічі на добу використовують тверді капсули 150 мг.

Якщо прийом препарату був пропущений, то приймати додаткову дозу не слід, а потрібно прийняти наступну дозу відповідно до призначення.

Пацієнти у хронічній фазі ХМЛ, позитивної за філадельфійською хромосомою, які отримували препарат Тасигна як терапію першої лінії та досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5)

Слід зважити можливість припинення лікування пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування препаратом Тасигна в дозі 300 мг двічі на добу протягом щонайменше 3 років, у разі тривалості глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування препарату Тасигна має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемію (ХМЛ) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування препаратом Тасигна, потребують диференційного моніторингу рівнів транскриптів BCR-ABL та загального аналізу крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року і надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти, які під час фази без лікування втратили MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), але не втратили MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL кожні 2 тижні до повернення рівнів BCR-ABL до діапазону від MR4 до MR4.5. Пацієнти, у яких рівні BCR-ABL варіюються між MMR та MR4 протягом щонайменше 4 послідовних сеансів обстеження, можуть повернутися до початкового графіка моніторингу.

Пацієнти, які втратили MMR, повинні повторно розпочати лікування протягом 4 тижнів після того, як стало відомо про втрату ремісії. Застосування препарату Тасигна слід відновити в дозі 300 мг двічі на добу або у зменшеній дозі 400 мг 1 раз на добу, якщо до припинення терапії пацієнт отримував засіб у зменшеній дозі. Пацієнти, які повторно розпочали лікування препаратом Тасигна, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до повернення MMR і надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти у хронічній фазі ХМЛ, позитивної за філадельфійською хромосомою, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді (MR4.5) на фоні терапії препаратом Тасигна після попередньої терапії іматинібом

Слід зважити можливість припинення лікування пацієнтів з хронічною ХМЛ, позитивною за філадельфійською хромосомою (Ph+), які отримували лікування препаратом Тасигна в дозі 300 мг протягом щонайменше 3 років у разі тривалості глибокої молекулярної відповіді протягом щонайменше одного року безпосередньо до припинення лікування. Припинення застосування препарату Тасигна має бути ініційоване лікарем, який має досвід у лікуванні пацієнтів з ХМЛ (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти, які припинили лікування препаратом Тасигна, потребують диференційного моніторингу рівнів транскриптів BCR-ABL та загального аналізу крові щомісяця протягом першого року, кожні 6 тижнів протягом другого року і надалі – кожні 12 тижнів. Моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL має здійснюватися із використанням кількісного діагностичного тесту, валідованого для вимірювання рівнів молекулярної відповіді за міжнародною шкалою (IS) з чутливістю щонайменше MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Пацієнти з підтвердженою втратою MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) під час фази без лікування (два послідовних вимірювання з інтервалом щонайменше 4 тижні показали втрату MR4) або втратою основної молекулярної відповіді (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) мають відновити лікування протягом 4 тижнів з моменту повідомлення про втрату ремісії. Слід відновити лікування препаратом Тасигна в дозі 300 мг або 400 мг двічі на добуПацієнти, які відновили лікування препаратом Тасигна, мають проходити моніторинг рівнів транскриптів BCR-ABL щомісяця до відновлення основної молекулярної відповіді  або рівня MR4 і надалі – кожні 12 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Корекція дози

Може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування препарату Тасигна або зменшення дози препарату при проявах гематологічної токсичності (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка не пов’язана з самою лейкемією.

Таблиця 3

Корекція дози при нейтропенії і тромбоцитопенії.

Уперше діагностована ХМЛ у хронічній фазі при дозі 300 мг двічі на добу. ХМЛ у хронічній фазі з наявністю резистентності або непереносимості при дозі 400 мг двічі на добу.	АКН1 <1х109/л і/або кількість тромбоцитів <50х109/л	Припинити застосування препарату Тасигна і контролювати формулу крові. Відновити застосування препарату протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1х109/л і/або тромбоцити >50х109/л. Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібне зниження дози до 400 мг 1 раз на добу.
ХМЛ у фазі акселерації з наявністю резистентності або непереносимості іматинібу при дозі 400 мг двічі на добу (для капсул 200 мг).	АКН1 <0,5х109/л і/або кількість тромбоцитів <10х109/л	Припинити застосування препарату Тасигна і контролювати формулу крові. Відновити застосування препарату протягом 2 тижнів у попередній дозі за умови, що АКН >1х109/л і/або кількість тромбоцитів >20х109/л. Якщо кількість клітин крові залишається низькою, може бути потрібне зниження дози до 400 мг один раз на добу.

¹АКН – абсолютна кількість нейтрофілів.

У разі розвитку клінічно значущої, помірної тяжкості або тяжкої негематологічної токсичності застосування препарату слід припинити з можливим відновленням прийому в дозі 400 мг один раз на добу після зникнення токсичних явищ. Якщо доцільно з клінічної точки зору, слід спробувати знову збільшити дозу до 300 мг (уперше діагностована Рh+ ХМЛ-ХФ) або до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ або ХМЛ-ФА із резистентністю до іматинібу або непереносимістю лікування) двічі на добу.

Підвищений рівень сироваткової ліпази. При підвищенні рівня ліпази до 3–4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень сироваткової ліпази слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Підвищений рівень білірубіну і печінкових трансаміназ. При підвищенні рівня білірубіну або печінкових трансаміназ до 3–4 ступеня слід зменшити дозу до 400 мг один раз на добу або припинити застосування препарату. Рівень білірубіну і печінкових трансаміназ слід контролювати щомісячно або за клінічними показаннями.

Пацієнти літнього віку.

Вік приблизно 12 % учасників клінічних досліджень фази III, які проводились за участю пацієнтів із вперше виявленою ХМЛ у хронічній фазі, та приблизно 30 % учасників клінічних досліджень фази II, які проводились за участю пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі та фазі акселерації   за   наявності   резистентності  до  іматинібу  або  його  непереносимості,  становив

65 років або більше. Істотних відмінностей ефективності і безпеки застосування препарату у пацієнтів віком  ≥ 65 років порівняно з дорослими пацієнтами віком від 18 до 65 років не спостерігалося.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Клінічних досліджень за участю пацієнтів із порушенням функції нирок не проводилося. Із клінічних досліджень виключали пацієнтів з концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 1,5 раза перевищувала верхню межу норми.

Оскільки нілотиніб і його метаболіти не виводяться нирками, немає підстав очікувати зниження загального кліренсу у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику нілотинібу незначний. Вважається, що необхідність корекції дози для пацієнтів з порушенням функції печінки відсутня, проте лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю.

Захворювання серця.

Із клінічних досліджень виключали пацієнтів із неконтрольованими або тяжкими захворюваннями серця, у т.ч. нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, застійною серцевою недостатністю, нестабільною стенокардією або клінічно значущою брадикардією.

Слід з обережністю застосовувати препарат пацієнтам із серйозними захворюваннями серця.

Були повідомлення про підвищення рівня холестерину у сироватці крові при лікуванні препаратом. Тому перед початком лікування необхідно визначати рівень холестерину та проводити моніторинг через 3 та 6 місяців після початку лікування та щонайменше щорічно при тривалому лікуванні.

Були повідомлення про підвищення концентрації глюкози у крові при лікуванні препаратом. Тому перед початком лікування, а також протягом лікування необхідно проводити моніторинг концентрації глюкози у крові.

Спосіб застосування

Препарат Тасигна слід застосовувати двічі на добу з інтервалом приблизно 12 годин; препарат не слід приймати під час їди. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою. Не можна їсти принаймні за 2 години до і щонайменше протягом однієї години після прийому препарату.

Для пацієнтів, які не можуть проковтнути капсулу, вміст однієї капсули можна висипати в одну чайну ложку яблучного пюре і відразу прийняти. Не слід використовувати більше однієї ложки яблучного пюре або інший продукт.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям (віком до 18 років) не встановлені.

Передозування.

Отримано окремі повідомлення про випадки навмисного передозування нілотинібу, коли неуточнену кількість капсул Тасигна приймали у поєднанні з алкоголем та іншими лікарськими препаратами. Реакції, що спостерігались у цих випадках, включали нейтропенію, блювання і сонливість. Про зміни на ЕКГ або прояви гепатотоксичності не повідомлялося. Повідомлялося про одужання від наслідків передозування.

У разі передозування слід обстежити пацієнта і призначити відповідне підтримуюче лікування.

Побічні реакції.

Дозування 150 мг

Дані, наведені нижче, відображають вплив препарату Тасигна під час рандомізованого дослідження III фази за участю 279 пацієнтів із вперше діагностованою Ph + ХМЛ в хронічній фазі, які отримували рекомендовану дозу препарату 300 мг двічі на добу. Також надано інформацію з безпеки, отриману в ході дослідження припинення лікування препаратом Тасигна  пацієнтів з ХМЛ, які отримували Тасигну як терапію першої лінії.

Середня експозиція становила 60,5 місяця (від 0,1 до 70,8 місяця).

Найчастішими (≥10 %) негематологічними побічними реакціями на препарат (ПРП) були висип, свербіж, головний біль, нудота, стомлюваність, алопеція, міалгія та біль у верхніх відділах живота. Більшість із цих ПРП були легкими або помірними за тяжкістю (ступінь 1 або 2). Запор, діарея, сухість шкіри, астенія, м’язові спазми, артралгія, біль у животі, блювання, периферичні набряки, диспепсія та біль у кінцівках спостерігалися менш часто     (≤ 10 % і ≥5 %) і були легкої або помірної тяжкості, контрольованими і в більшості випадків не вимагали зниження дози.

Гематологічні токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію: тромбоцитопенію (18%), нейтропенію (15%) та анемію (8%). Біохімічні побічні реакції включають підвищення рівнів аланінтрансферази (24%), гіпербілірубінемію (16%), підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (12%), підвищення рівня ліпази (11%), підвищення рівня білірубіну в крові (10%), гіперглікемію (4%), гіперхолестеринемію (3%) та гіпертригліцеридемію (<1%).

Плевральні і перикардіальні  випоти незалежно від причини спостерігались у 1% та < 1 % пацієнтів,  які застосовували препарат Тасигна у дозі 300 мг 2 рази  на  добу.  Шлунково-кишкові  кровотечі з різних причини спостерігалися у 3 % пацієнтів.

Зміна початкового рівня тривалості усередненого за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги при застосуванні нілотинібу у рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу становила 6 мс.

У жодного з пацієнтів усіх груп лікування абсолютна тривалість QTcF не перевищувала 500 мс. Подовження QTcF, що перевищує 60 мс, зафіксовано у < 1 % пацієнтів. Зниження від початкового рівня середньої фракції викиду лівого шлуночка під час лікування не спостерігалося. Ні в одній із груп не було пацієнтів з ФВЛШ (фракція викиду лівого шлуночка) < 45 % під час лікування або пацієнтів з абсолютним зниженням ФВЛШ на 15 % або більше.

Припинення лікування внаслідок небажаних реакцій на препарат спостерігалося у 10 % пацієнтів.

Небажані реакції впорядковано за частотою у порядку спадання з використанням такої класифікації: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, ≤1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000) та частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних). У межах кожної групи частоти небажані ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції на препарат, повідомлення про які були найбільш частими у ході клінічних досліджень

Негематологічні побічні реакції на препарат (за винятком відхилення від норми лабораторних показників), повідомлення про які отримані принаймні відносно 5 % пацієнтів, які отримували 300 мг нілотинібу двічі на добу під час рандомізованого клінічного дослідження фази ІІІ Тасигни, представлені нижче.

Таблиця 4

Негематологічні побічні реакції (≥ 5 % усіх пацієнтів)

Клас системи органів	Частота	Побічні реакції	Всі ступені,	Ступінь 3–4,
			%	%
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Головний біль	16	2

Порушення з боку шлунково–кишкового тракту	Дуже часто	Нудота	14	<1
	Дуже часто	Біль у верхній частині живота	10	1
	Часто	Запор	10	0
	Часто	Діарея	9	<1
	Часто	Біль у животі	6	0
	Часто	Блювання	6	0
	Часто	Диспепсія	5	0
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин	Дуже часто	Висип	33	<1
	Дуже часто	Свербіж	18	<1
	Дуже часто	Алопеція	10	0
	Часто	Сухість шкіри	10	0
Порушення з боку скелетно-м’язових та сполучних тканин	Дуже часто	Міалгія	10	<1
	Часто	М’язові спазми	9	0
	Часто	Артралгія	8	<1
	Часто	Біль у кістках	5	<1
Загальні порушення	Дуже часто	Втома	12	0
	Часто	Астенія	9	<1
	Часто	Периферичний набряк	5	<1

В клінічних дослідженнях фази ІІІ препарату Тасигна спостерігалися нижчеперелічені побічні реакції з частотою менше 5%. Ці побічні реакції зазначено в порядку зменшення серйозності та розподілено на групи за частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/1000 до <1/100), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії

Часто: фолікуліт, інфекції верхніх дихальних шляхів (у тому числі фарингіт, назофарингіт, риніт).

Частота невідома: інфекція вірусу герпесу, кандидоз порожнини рота, підшкірні абсцеси, анальний абсцес, дерматофітія стопи, реактивація гепатиту В.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Часто: папіломи шкіри.

Частота невідома: папіломи ротової порожнини, парапротеїнемія.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Часто: лейкопенія, еозинофілія, лімфопенія.

Нечасто: панцитопенія.

Частота невідома: фебрильна нейтропенія.

Порушення з боку імунної системи

Частота невідома: гіперчутливість.

Порушення з боку ендокринної системи

Частота невідома: вторинний гіперпаратиреоз.

Порушення з боку метаболізму та харчування

Дуже часто: гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору в крові).

Часто: цукровий діабет, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіперкальціємія, зниження апетиту, гіпокальціємія, гіпокаліємія.

Нечасто: гіперкаліємія, дисліпідемія, подагра.

Частота невідома: гіперурикемія, гіпоглікемія, розлад апетиту.

Порушення з боку психіки

Часто: безсоння, депресія, тривожність.

Частота невідома: амнезія, дисфорія.

Порушення з боку нервової системи

Часто: запаморочення, гіпестезія, периферична нейропатія.

Нечасто: ішемічний інсульт, церебральний інфаркт, мігрень, парестезії.

Частота невідома: порушення мозкового кровообігу, стеноз базилярної артерії, синкопе, тремор, летаргія, дизестезія, синдром неспокійних ніг, гіперестезія.

Порушення з боку органів зору

Часто: свербіж в очах, кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія).

Нечасто: набряк повік, фотопсія, кон’юнктивальний крововилив, гіперемія (склери, кон’юнктиви, ока).

Частота невідома: періорбітальний набряк, блефарит, біль в очах, хоріоретинопатія, алергічний кон’юнктивіт, захворювання поверхневих тканин ока, нечіткість зору.

Порушення з боку органів слуху та лабіринту

Часто: вертиго.

Порушення з боку серця*

Часто: стенокардія, аритмія (включаючи атріовентрикулярну блокаду, тахікардію, фібриляцію передсердь, вентрикулярну екстрасистолію, брадикардію), продовжений QT-інтервал на ЕКГ, прискорене серцебиття, інфаркт міокарда.

Нечасто: серцева недостатність, ціаноз.

Частота невідома: зменшення фракції викиду, перикардіальний випіт, перикардит, діастолічна дисфункція, блокада лівої ніжки пучка Гіса.

*Спостерігалося при прийомі 300 мг двічі на добу та/або 400 мг двічі на добу в рамках дослідження фази ІІІ.

Порушення з боку судинної системи

Часто: гіпертензія, припливи.

Нечасто: переміжна кульгавість, оклюзійні захворювання периферичних артерій, атеросклероз.

Частота невідома: гематоми, стеноз периферичних артерій.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: задишка, кашель.

Нечасто: плевральний випіт.

Частота невідома: задишка при фізичному навантаженні, плеврит, носова кровотеча, біль у ротоглотці.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: здуття живота, дискомфорт у животі, спотворення смаку, метеоризм.

Нечасто: панкреатит, гастрит, чутливість зубів.

Частота невідома: виразки стравоходу, виразка шлунка, біль у стравоході, стоматит, сухість у роті, ентероколіт, геморой, грижа діафрагми стравохідного отвору, ректальна кровотеча, запалення ясен.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: гіпербілірубінемія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові).

Часто: порушення функції печінки.

Нечасто: жовтяниця.

Частота невідома: токсичний гепатит.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: еритема, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий), нічні потовиділення, екзема.

Нечасто: лікарський дерматит, болісні відчуття з боку шкіри.

Частота невідома: мультиформна еритема, кропив’янка, пухирі, шкірні кісти, гіперплазія сальних залоз, набряк обличчя, атрофія шкіри, гіпертрофія шкіри, відлущування шкіри, гіперпігментація шкіри, знебарвлення шкіри, гіперкератоз, псоріаз.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: біль у кістках, біль у спині, м'язова слабкість.

Нечасто: кістково-м’язовий біль, біль у боці.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Частота невідома: дизурія, полакіурія, хроматурія.

Порушення з боку репродуктивної системи і молочних залоз

Нечасто: еректильна дисфункція.

Частота невідома: гінекомастія, затвердіння в молочній залозі, менорагія, набряклість сосків.

Загальні порушення

Часто: пірексія, біль у грудях (у тому числі екстракардіальний біль), дискомфорт у грудях. Нечасто: біль, озноб, відчуття зміни температури тіла (у тому числі відчуття гарячки, озноб), нездужання.

Частота невідома: набряк обличчя, локалізований набряк.

Лабораторні дослідження

Дуже часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартат- амінотрансферази, підвищення рівня ліпази, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня загального холестерину, підвищення рівня тригліцеридів в крові.

Часто: зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази, збільшення маси тіла, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня глобулінів.

Частота невідома: підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові, зниження рівня інсуліну в крові, зниження рівня С-пептиду інсуліну, зниження маси тіла.

Таблиця 5

Відхилення лабораторних показників від норми 3–4 ступеня*

Лабораторні показники	n=279 (%)
Гематологічні показники
Мієлосупресія
- Нейтропенія	12
- Тромбоцитопенія	10
- Анемія	4
Біохімічні показники
- Підвищений рівень креатиніну	0
- Підвищений рівень ліпази	9
- Підвищений рівень СГОТ (AСT)	1
- Підвищений рівень СГФТ (AЛT)	4
- Гіпофосфатемія	7
- Підвищений рівень білірубіну (загальний)	4
- Підвищений рівень глюкози	7
-  Підвищений рівень холестерину (загальний)	0
- Підвищений рівень тригліцеридів	0

Припинення лікування пацієнтів з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді

Після припинення застосування препарату Тасигна в рамках спроби досягти ремісії без лікування (TFR) такі симптоми з боку скелетно-м’язової системи, як міалгія, біль у кінцівках, артралгія, біль у кістках, болі в спині та скелетно-м'язовий біль, можуть виникати частіше, ніж до припинення лікування.

В клінічному дослідженні фази II за участю пацієнтів з вперше виявленою Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (N=190) симптоми з боку скелетно-м’язової системи спостерігалися протягом року після припинення застосування препарату Тасигна у 24,7% проти 16,3% протягом попереднього року лікування препаратом Тасигна.

Опис окремих побічних реакцій

Реактивація гепатиту В

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печінки або летальних наслідків (див. розділ «Особливості застосування»).

Постмаркетинговий досвід

Нижчезазначені побічні реакції були визначені з постмаркетингового досвіду застосування препарату Тасигна шляхом отримання спонтанних повідомлень, опублікованих даних, програм розширеного доступу та клінічних досліджень, відмінних від глобальних реєстраційних клінічних досліджень. Оскільки ці реакції добровільно отримані з популяції невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням нілотинібу.

Рідко: випадки синдрому лізису пухлини були зареєстровані у пацієнтів, що приймали препарат Тасигна.

Повідомлення про небажані реакції, що підозрюються

Повідомлення про небажані реакції, що підозрюються, після реєстрації лікарського засобу, є дуже важливими. Це дає можливість тривалого моніторингу співвідношення користь/ризик для лікарського засобу. Медичні працівники також повинні повідомляти про будь-які підозри щодо небажаних реакцій за допомогою національної системи інформування.

Дозування 200 мг

Дані, наведені нижче, відображають вплив препарату Тасигна загалом у 717 пацієнтів під час рандомізованого дослідження III фази, зокрема пацієнтів із вперше діагностованою Ph + ХМЛ в хронічній фазі, які отримували рекомендовану дозу препарату 300 мг двічі на добу (n=279), та під час відкритого багатоцентрового дослідження ІІ фази за участю пацієнтів з ХМЛ з резистентністю або непереносимістю іматинібу в хронічній фазі (n=321) та у прискореній фазі (ФА) (n=137), які отримували рекомендовану дозу препарату 400 мг двічі на добу.

У пацієнтів із вперше діагностованою ХМЛ в хронічній фазі.

Середня тривалість експозиції становила 60,5 місяця (від 0,1 до 70,8 місяця).

Найчастішими (≥10 %) негематологічними побічними реакціями на препарат (ПРП) були висип, свербіж, головний біль, нудота, стомлюваність, алопеція, міалгія та біль у верхніх відділах живота. Більшість із цих ПРП були легкими або помірними за тяжкістю (ступінь 1 або 2). Запор, діарея, сухість шкіри, астенія, м’язові спазми, артралгія, біль у животі, блювання, периферичні набряки, диспепсія та біль у кінцівках спостерігалися менш часто     (≤ 10% і ≥5 %) і були легкої або помірної тяжкості, контрольованими і в більшості випадків не вимагали зниження дози.

Гематологічні токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію: тромбоцитопенію (18%), нейтропенію (15%) та анемію (8%). Біохімічні побічні реакції включають підвищення рівнів аланінтрансферази (24%), гіпербілірубінемію (16%), підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (12%), підвищення рівня ліпази (11%), підвищення рівня білірубіну в крові (10%), гіперглікемію (4%), гіперхолестеринемію (3%) та гіпертригліцеридемію (<1%). Плевральні і перикардіальні  випоти незалежно від причини спостерігались у 2% та < 1 % пацієнтів відповідно,  які застосовували препарат Тасигна у дозі 300 мг 2 рази  на  добу.  Шлунково-кишкові  кровотечі з різних причин спостерігалися у 3 % пацієнтів.

Зміна початкового рівня тривалості усередненого за часом інтервалу QTcF у стадії рівноваги при застосуванні нілотинібу у рекомендованій дозі 300 мг двічі на добу становила 6 мс.

У жодного з пацієнтів усіх груп лікування абсолютна тривалість QTcF не перевищувала 500 мс. Подовження QTcF, що перевищує 60 мс, зафіксовано у < 1 % пацієнтів. Зниження від початкового рівня середньої фракції викиду лівого шлуночка під час лікування не спостерігалося. Ні в одній із груп не було пацієнтів з ФВЛШ (фракція викиду лівого шлуночка) < 45 % під час лікування або пацієнтів з абсолютним зниженням ФВЛШ на 15 % або більше.

Припинення лікування внаслідок небажаних реакцій на препарат спостерігалося у 10 % пацієнтів.

Пацієнти з Ph+ ХМЛ-ХФ і ХМЛ-ФА за наявності резистентності або непереносимості іматинібу

Дані, наведені нижче, відображають експозиції препарату Тасигна у 458 пацієнтів у відкритому багатоцентровому дослідженні ІІ фази, зокрема за участю пацієнтів з ХМЛ при наявності резистентності або непереносимості іматинібу в хронічній фазі (n=321) та у фазі акселерації (n=137), які отримували рекомендовану дозу препарату 400 мг двічі на добу.

Найбільш частими (>10% в об’єднаній популяції пацієнтів з ХМЛ-ХФ і ХМЛ-ФА) негематологічними ПРП були висип, свербіж, нудота, стомлюваність, головний біль, блювання, міалгія, запор і діарея. Більшість цих ПРП були легкими або помірними за тяжкістю. Алопеція, м’язові спазми, зниження апетиту, артралгія, біль у животі, біль у кістках, периферичні набряки, астенія, біль у верхніх відділах живота, сухість шкіри, еритема та біль у кінцівках спостерігались менш часто (≤ 10 % і >5 %) і були легкої і середньої тяжкості (ступінь 1 або 2).  Припинення лікування внаслідок небажаних реакцій на препарат спостерігалося у 16 % пацієнтів із хронічною фазою та 10 % пацієнтів з фазою акселерації.

Гематологічні токсичні прояви, які виникають під час лікування, включають мієлосупресію: тромбоцитопенію (31%), нейтропенію (17 %) та анемію (14%). Менш ніж у 1% пацієнтів, які застосовували Тасигну, розвивались плевральні і перикардіальні випоти, а також затримка рідини. Застійна серцева недостатність спостерігалася менше ніж у 1% пацієнтів. Повідомлення про шлунково-кишкові кровотечі і про крововиливи в ЦНС отримані відносно 1% і <1% пацієнтів відповідно.

Інтервал QTcF, що перевищує 500 мс, зафіксований у < 1% пацієнтів. Випадків двонаправленої шлуночкової тахікардії (тимчасової або стійкої) не спостерігалося.

Небажані реакції впорядковано за частотою у порядку спадання з використанням такої класифікації: дуже часто (≥1/10) або часто (≥1/100, ≤1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000) та частота невідома (не можна оцінити на основі доступних даних). У межах кожної групи частоти небажані ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

Побічні реакції на препарат, повідомлення про які були найбільш частими у ході клінічних досліджень

Негематологічні побічні реакції на препарат (за винятком відхилення від норми лабораторних показників), повідомлення про які отримані принаймні відносно 5 % пацієнтів під час клінічних досліджень препарату Тасигна.

Додаткові дані, отримані в ході клінічних досліджень

Таблиця 6

Негематологічні побічні реакції (≥ 5 % усіх пацієнтів)

Клас системи органів/ побічна реакція	Вперше виявлена ХМЛ-ХФ (300 мг двічі на добу), n=279	ХМЛ-ХФ та ХМЛ-ФА за наявності резистентності або непереносимості до іматинібу (400 мг двічі на добу),  n=458
	60-місячний аналіз	24-місячний аналіз
Частота	Усі ступені, %	Ступінь 3–4, %	Частота	Усі ступені, %	Ступінь 3–4, %	ХМЛ-ХФ n=321 ступінь 3–4, %	ХМЛ-ФА n=137 ступінь   3–4, %
Порушення обміну речовин, метаболізму
Зниження апетиту (у т.ч. анорексія)	Часто	4	0	Часто	8	<1	<1	0
Неврологічні розлади
Головний біль	Дуже часто	16	2	Дуже часто	15	1	2	<1
Шлунково-кишкові розлади
Нудота	Дуже часто	14	<1	Дуже часто	20	<1	<1	<1
Біль у верхніх відділах живота	Дуже часто	10	1	Часто	5	<1	<1	0
Запор	Часто	10	0	Дуже часто	12	<1	<1	0
Діарея	Часто	9	<1	Дуже часто	11	2	2	<1
Біль у животі	Часто	6	0	Часто	6	<1	<1	<1
Блювання	Часто	6	0	Дуже часто	10	<1	<1	0
Диспепсія	Часто	5	0	Часто	3	0	0	0
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини
Висип	Дуже часто	33	<1	Дуже часто	28	1	2	0
Свербіж	Дуже часто	18	<1	Дуже часто	24	<1	<1	0
Алопеція	Дуже часто	10	0	Часто	9	0	0	0
Сухість шкіри	Часто	10	0	Часто	5	0	0	0
Еритема	Часто	3	0	Часто	5	<1	<1	0
Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Міалгія	Дуже часто	10	<1	Дуже часто	10	<1	<1	<1
М’язові спазми	Часто	9	0	Часто	8	<1	<1	0
Артралгія	Часто	8	<1	Часто	7	<1	1	0
Біль у кістках	Часто	4	0	Часто	6	<1	<1	0
Біль у кінцівках	Часто	5	<1	Часто	5	<1	<1	<1
Загальні розлади та розлади, пов’язані зі способом застосування
Стомлюваність	Дуже часто	12	0	Дуже часто	17	1	1	<1
Астенія	Часто	9	<1	Часто	6	<1	0	<1
Периферичні набряки	Часто	5	0	Часто	6	0	0	0

Нижчезазначені побічні реакції спостерігались у пацієнтів під час проведення клінічних досліджень препарату Тасигна і є основою для затверджених показань, з частотою виникнення менше 5%. Щодо відхилень лабораторних показників від норми також повідомлялося про дуже часті випадки (³1/10), не включені до таблиці 6. Ці побічні реакції зазначені на основі клінічної значущості.

Інфекції і інвазії

Часто: фолікуліт, інфекції верхніх дихальних шляхів (включаючи фарингіт, назофарингіт, риніт).

Нечасто: пневмонія, інфекції сечовивідних шляхів, гастроентерит, бронхіт, герпетична вірусна інфекція, кандидоз (у тому числі кандидоз ротової порожнини).

Частота невідома: сепсис, підшкірний абсцес, анальний абсцес, фурункул, дерматофітія стоп, реактивація гепатиту В.

Доброякісні, злоякісні і неуточнені новоутворення

Часто: папілома шкіри.

Частота невідома: папілома ротової порожнини, парапротеїнемія.

Порушення з боку крові і лімфатичної системи

Часто: лейкопенія, еозинофілія, фебрильна нейтропенія, лімфопенія, панцитопенія.

Нечасто: тромбоцитопенія, лейкоцитоз.

З  боку імунної системи

Частота невідома: гіперчутливість.

З боку ендокринної системи

Нечасто: гіпертиреоз, гіпотиреоз.

Частота невідома: вторинний гіперпаратиреоз, тиреоїдит.

З боку метаболізму і харчування

Дуже часто: гіпофосфатемія (у тому числі зниження рівня фосфору у крові); часто – електролітний дисбаланс (у тому числі гіпомагніємія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гіперфосфатемія), цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія.

Нечасто: дегідратація, посилення апетиту, подагра, дисліпідемія.

Частота невідома: гіперурикемія, гіпоглікемія.

З боку психіки

Часто: депресія, безсоння, тривожність.

Частота невідома: дезорієнтація, сплутаність свідомості, амнезія, дисфорія.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення, периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія

Нечасто: внутрішньочерепний крововилив, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, церебральний інфаркт, мігрень, втрата свідомості (включаючи синкопе), тремор, порушення уваги, гіперестезія.

Частота невідома: порушення мозкового кровообігу, набряк мозку, неврит зорового нерва, летаргія, дизестезія, синдром неспокійних ніг.

З боку органів зору

Часто: крововилив в око, періорбітальний набряк, свербіж у очах, кон’юнктивіт, сухість очей (у тому числі ксерофтальмія).

Нечасто: погіршення зору, нечіткість зору, кон’юнктивальний крововилив, зниження гостроти зору, набряк повік, фотопсія, подразнення очей, гіперемія (склери, кон’юнктиви, ока).

Частота невідома: папілоедема, хоріоретинопатія, диплопія, фотофобія, набряк ока, блефарит, біль в очах, алергічний кон’юнктивіт, захворювання поверхні ока.

З боку органів слуху і лабіринту

Часто: вертиго.

Частота невідома: погіршення слуху, біль у вухах, дзвін у вухах.

Порушення з боку серця

Часто: стенокардія, аритмія (включаючи атріовентрикулярну блокаду, тремтіння серця, екстрасистолію, тахікардію, фібриляцію передсердь, брадикардію), прискорене серцебиття, продовжений QT-інтервал на ЕКГ.

Нечасто: серцева недостатність, інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, серцевий шум, перикардит, ціаноз.

Частота невідома: шлуночкова дисфункція, перикардит, зменшення фракції викиду.

Порушення з боку судинної системи

Часто: гіпертензія, припливи, стеноз периферичних артерій.

Нечасто: гіпертонічний криз, оклюзійні захворювання периферичних артерій, кульгавість, стеноз артерій кінцівок, гематоми, атеросклероз.

Частота невідома: геморагічний шок, гіпотензія, тромбоз.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часто: задишка, задишка при фізичному навантаженні, носова кровотеча, кашель, дисфонія.

Нечасто: набряк легенів, плеврит, інтерстиціальна хвороба легенів, плевральний біль, плеврит, біль у гортані та глотці, подразнення горла.

Частота невідома: легенева гіпертензія, свист під час дихання, біль у ротоглотці.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: панкреатит, дискомфорт у животі, здуття живота, спотворення смаку, метеоризм.

Нечасто: шлунково-кишкові кровотечі, мелена, виразки ротової порожнини, шлунково-стравохідний рефлюкс, стоматит, біль у стравоході, сухість у роті, гастрит, чутливість зубів.

Частота невідома: виразки шлунково-кишкового тракту з перфорацією, заочеревинна кровотеча, гематемезис, виразка шлунка, езофагіт виразковий, часткова непрохідність кишечнику, ентероколіт, геморой, грижа діафрагми стравохідного отвору, ректальна кровотеча, запалення ясен.

Порушення з боку гепатобіліарної системи

Дуже часто: гіпербілірубінемія (у тому числі підвищення рівня білірубіну в крові).

Часто: порушення функції печінки.

Нечасто: гепатотоксичність, токсичний гепатит, жовтяниця.

Частота невідома: холестаз, гепатомегалія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин

Часто: нічні потовиділення, екзема, кропив'янка, гіпергідроз, синці, акне, дерматит (включаючи алергічний, ексфоліативний та вугровий).

Нечасто: ексфоліативний висип, лікарський дерматит, болісні відчуття шкіри, екхімози, набряк обличчя.

Частота невідома: мультиформна еритема, вузлувата еритема, виразки шкіри, долонно-підошовний синдром, еритродизестезія, петехії, світлочутливість, пухирі, шкірні кісти, гіперплазія сальних залоз, атрофія шкіри, знебарвлення шкіри, відлущування шкіри, гіперпігментація шкіри, гіпертрофія шкіри, гіперкератоз, псоріаз.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: кістково-м’язовий біль у грудях, кістково-м'язовий біль, біль в спині, біль у боці, біль у шиї, м'язова слабкість.

Нечасто: м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів.

Частота невідома: артрит.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: полакіурія.

Нечасто: дизурія, позиви до сечовипускання, ніктурія.

Частота невідома: ниркова недостатність, гематурія, нетримання сечі, хроматурія.

Порушення з боку репродуктивної системи

Нечасто: біль у грудях, гінекомастія, еректильна дисфункція.

Частота невідома: затвердіння в молочній залозі, менорагія, набряклість сосків.

Загальні порушення

Часто: біль у грудній клітці (у тому числі екстракардіальний біль), біль, пірексія, дискомфорт у грудях, нездужання.

Нечасто: набряк обличчя, «гравітаційний» набряк, грипоподібне захворювання, озноб, відчуття зміни температури тіла (у тому числі почуття гарячки, озноб).

Частота невідома: локалізований набряк.

Лабораторні дослідження

Дуже часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартат- амінотрансферази, підвищення рівня ліпази, підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів (у тому числі низької щільності та високої щільності), підвищення рівня загального холестерину, підвищення рівня тригліцеридів у крові.

Часто: зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази в крові, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, підвищення рівня гамма-глютамілтрансферази, підвищення рівня креатиніну фосфокінази в крові, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, підвищення рівня інсуліну в крові, зниження рівня глобулінів.

Нечасто: підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження рівня глюкози в крові, підвищення рівня сечовини в крові.

Частота невідома: підвищення рівня тропоніну, підвищення рівня некон’югованого білірубіну в крові, зниження рівня інсуліну в крові, зниження рівня С-пептиду інсуліну, підвищення рівня паратиреоїдного гормону в крові.

Клінічно значущі або виражені відхилення від норми лабораторних показників загального та біохімічного аналізу крові вказані в таблиці 7.

Таблиця 7

Відхилення лабораторних показників від норми 3–4 ступеня

Лабораторні показники	Уперше діагностована Ph+ ХМЛ-ХФ, 300 мг двічі на добу	ХМЛ-ХФ та ХМЛ-ФА за наявності резистентності або непереносимості до іматинібу, 400 мг двічі на добу
n = 279 %	ХМЛ-ХФ n = 321 %	ХМЛ-ФА n = 137 %
Показники загального аналізу крові
Мієлосупресія:
- нейтропенія	12 10 4		31	42
- тромбоцитопенія		30	42
- анемія		11	27
Біохімічні показники:
- підвищення рівня креатиніну	0			1	<1
- підвищення  рівня ліпази	9			18	18
- підвищення  рівня АСТ	1			3	2
- підвищення  рівня АЛТ	4			4	4
- гіпофосфатемія	7			17	15
- підвищення  рівня білірубіну (загального) - підвищений рівень глюкози - підвищений рівень холестерину (загальний) - підвищений рівень тригліцеридів	4   7 0   0			7   12 **   **	9   6 **   **

**Даних немає.

Припинення лікування пацієнтів з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі, які досягли тривалої глибокої молекулярної відповіді

Після припинення застосування препарату Тасигна в рамках спроби досягти ремісії без лікування (TFR) такі симптоми з боку скелетно-м’язової системи, як міалгія, біль у кінцівках, артралгія, біль у кістках, болі в спині та скелетно-м'язовий біль, можуть виникати частіше, ніж до припинення лікування.

В клінічному дослідженні фази II за участю пацієнтів з вперше виявленою Ph+ ХМЛ у хронічній фазі (N=190) симптоми з боку скелетно-м’язової системи спостерігалися протягом року після припинення застосування препарату Тасигна у 24,7% проти 16,3% протягом попереднього року лікування препаратом Тасигна.

В клінічному дослідженні фази II за участю пацієнтів з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі, які приймали препарат Тасигна та раніше отримували іматиніб (N=126), симптоми з боку скелетно-м'язової системи спостерігалися протягом року після припинення лікування у 42,1% проти 14,3% протягом попереднього року лікування препаратом Тасигна.

Опис окремих побічних реакцій

Раптова смерть

У ході клінічних досліджень та/або програм застосування незареєстрованого препарату у зв’язку з винятковими обставинами спостерігалися нечасті випадки (від 0,1 до 1 %) раптової смерті пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі або фазі акселерації за наявності резистентності до іматинібу або його непереносимості, які мали в анамнезі захворювання серця або істотні фактори ризику розвитку серцевих захворювань.

Реактивація гепатиту В

Повідомляється про реактивацію гепатиту В у пацієнтів після прийому інгібітору BCR-ABL-тирозинкінази (ІТК). У деяких випадках це спричиняло гостру печінкову недостатність або гепатит з фульмінантним перебігом, що призводить до необхідності трансплантації печінки або летального наслідку.

Постмаркетинговий досвід

Нижчезазначені побічні реакції виявлено на підставі спонтанних повідомлень, опублікованих даних, програм розширеної оцінки та клінічних досліджень, що не входили до загальних реєстраційних випробувань. Оскільки про ці реакції повідомлялось щодо популяції невизначеної чисельності, не завжди можна реально встановити їх частоту або причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням нілотинібу.

Рідко: повідомлялось про випадки синдрому лізису пухлини у пацієнтів, які застосовували Тасигну.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Після реєстрації медичного препарату важливими є повідомлення про підозрювані побічні реакції. Це дає змогу продовжити моніторинг співвідношення користь/ризик медичного препарату. Фахівців охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС, в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

 

По 4 капсули у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального (для капсул по 150 мг).

По 14 капсул у блістері, по 2 блістери у коробці з картону пакувального. Упаковка календарна (для капсул по 200 мг).

По 4 капсули у блістері, по 7 блістерів у коробці з картону пакувального  (для капсул по 200 мг).

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland